乳腺癌手术中的保乳治疗研究

　　目前，世界范围内乳腺癌呈高发态势，全世界乳腺癌年新发病例的13%在我国，而且我国发病率逐年提高。乳腺癌手术的终极目标是在不降低远期存活率的前提下，最大限度地保留乳房的形体美。乳腺癌保乳治疗合理选择与精确实施就是以"最小的有效治疗达到最佳的临床疗效".

　　1 保乳治疗的适应证

　　1.1 基本原则 自20世纪80年代以来，国内外大样本回顾性与前瞻性随机分组研究结果已达成共识，即在选择性病例中，保乳治疗后前5年局部复发率为2%~3%（含第二原发乳腺癌），略高于乳房切除的1%;≤35岁的病人乳腺癌复发和再发的风险相对较高。尽管保乳治疗的局部复发率略高，但总存活率是一致的[1-3].

　　乳腺癌病人群体中，哪些病人适合保乳治疗，哪些病人必须接受乳房切除治疗，各种不同机构或团体的"规范"或"指南"都有明确的界定。中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范中保乳治疗的适应证主要包括：在病人有保乳意愿的前提下，适合以下条件可以选择保乳治疗。（1）临床I期、Ⅱ期的可手术乳腺癌，原发肿瘤为T1和T2,尤其适合肿瘤最大径≤3 cm,且乳房有适当体积，肿瘤与乳房体积比例适当，术后能够保持良好的乳房外形的病人。（2）Ⅲ期的病人（炎性乳腺癌除外），术前化疗或术前内分泌治疗充分"降期"后可以慎重考虑。保乳治疗的绝对禁忌证主要包括：（1）既往接受过乳腺或胸壁放疗者。（2）病变广泛或确认为多中心病灶，且难以达到切缘阴性或理想外形。（3）肿瘤经局部广泛切除后切缘阳性，再次切除后仍不能保证病理切缘阴性者。（4）炎性乳腺癌。保乳治疗的相对禁忌证主要包括：（1）活动性结缔组织病，尤其硬皮病和系统性红斑狼疮或胶原血管疾病者，对放疗耐受性差。（2）肿瘤直径>5cm者。（3）靠近或侵犯乳头（如乳头Paget病）。（4）广泛或弥漫分布的可疑恶性微钙化灶。对于选择保乳治疗的病人，仅有的绝对禁忌证是病灶切除后切缘阳性，包括二次切缘病理阳性以及无法行放疗者[4];相对禁忌证主要包括：非常年轻（<35岁），广泛或弥漫性微小钙化，病灶位于多个像限，病灶在乳头附近，存在BRCA1、BRCA2突变。家族史阳性或根据基因检测有不良生物学特征不是保乳治疗的禁忌证。2015年美国国家综合癌症网络（NCCN）（Version 1）将妊娠期、弥漫性恶性钙化、保乳难以获得阴性切缘及组织学切缘阳性列为保乳手术+放疗的绝对禁忌证。其相对禁忌证包括：（1）有胸壁或乳房放疗史。（2）活动性结缔组织病。（3）原发肿瘤直径>5 cm.（4）局灶性阳性切缘。（5）遗传性乳腺癌。

　　对于乳腺癌病人，选择保乳治疗必须同时满足以下4项条件。（1）病人对保乳治疗的需求。（2）有获得与根治性乳房切除术存活率相同循证医学证据的支持。（3）有确保术后复发率与根治性乳房切除术相似的技术支持。（4）有使保留的乳房具有一定的美学效果的临床病理学条件支持。如果不能同时满足以上4项支持条件，则是乳房切除的指征。

　　1.2 个体化治疗理念 我国乳腺癌保乳治疗是与国际基本同步的，自20世纪80年代以来，乳腺癌保乳治疗相继得到了国内学者的认同并得到开展[5].目前，乳腺癌保乳治疗的比例能够达到30%以上的医疗单位并不多，与国际上50%以上的保乳治疗比例相差甚远。可以说，乳腺癌保乳治疗的比例是衡量一个医疗单位、一名乳腺癌临床医师对乳房美学的理解与乳腺癌治疗水平的指标之一，但过分追求保乳治疗的比例也可能事与愿违。因此，在对具体的病人进行术式选择时，一方面需要依据病人临床病理生物学信息，遵循"规范"划定可供选择的术式框架；另一方面需要依据病人对治疗结果的期望与经济承受能力确定术式的选择方向；最后依据医师可供利用的医疗设备资源与技术条件实施具体的术式。

　　1.2.1 病人的心理承受能力 保乳治疗不能与肢体肿瘤保肢治疗相提并论。切除乳房的"致残"仅表现为"心理障碍",没有截肢术后的功能障碍。因此，临床医师应充分重视病人心理反应的趋向性[6],有的病人更多关心的是乳房缺失对今后工作与生活的影响；而有的病人更多担心的是治疗后的复发问题。合理的术式选择应该是在与病人及其家属充分沟通的前提下，把握病人的心理趋向，迎合病人的需求。

　　1.2.2 乳房的基础条件 乳房的基础条件也是术式选择的影响因素。过于扁平的乳房保乳没有实际意义；过大且下垂的乳房保乳治疗后的乳房水肿、疼痛也是非常棘手的临床问题，对这类病人，保乳手术同时进行双侧乳房的整形术式是值得考虑的问题。

　　1.2.3 经济承受能力与医疗条件 经济承受能力也是乳腺癌保乳治疗的限制因素之一。对于pN0病人，乳房切除术后多数没有辅助放疗的指征，而放疗是保乳治疗后的重要组成部分。由于现代放疗技术的研究与应用，保乳治疗比乳房切除治疗可增加约3万元人民币以上的费用。同时，对于医疗资源匮乏的地区，在没有钼靶摄影检查的条件、没有成熟的放疗设备与技术团队的配合、病人又不具备转诊条件的情况下，乳房切除仍然是多数县级医疗机构治疗乳腺癌的标准术式。

　　1.3 新辅助治疗对术式选择的影响 乳腺癌新辅助治疗（术前治疗）包括新辅助化疗与新辅助靶向治疗。新辅助内分泌治疗理论上是可行的，但由于显效时间长，临床应用可行性小。新辅助治疗确实可以提高原发性肝癌、肺癌等内脏肿瘤的手术切除率，对乳腺癌而言，由于乳房是体表器官，又有诸多乳房切除的修复方式，仅从提高切除率的角度出发，新辅助治疗的这一优势并不突出。同时，因为新辅助治疗使肿瘤缩小并非一定像"冰融化"一样均匀向心性缩小，新辅助治疗后的肿瘤体积缩小的模式可以有多种变化，且是难以预测与确切评价的[7].因此，关于新辅助化疗提高保乳治疗概率的措施是有争议的。而"新辅助化疗是提高保乳治疗安全性的措施"的说法却毫无疑义。

　　对能够满足保乳治疗指征的病人（肿瘤体积大除外），通过新辅助治疗可以减少肿瘤周围腺体组织的切除量，满足保乳治疗的安全切缘与美学效果。但必须强调的是，新辅助治疗后保乳手术的安全切缘仍然应该依据治疗前肿瘤大小确定，这就要求对以保乳治疗为目的的新辅助治疗，治疗前必须对原发肿瘤的边缘进行有效评价与标记。

　　1.4 医师的导向性 不容否认，医师的知识水平、美学观念及目前的医疗大环境也是乳腺癌保乳治疗的限制因素之一。首先是医师对保乳治疗的认识水平以及对乳房美学的重视程度；其次是医师对保乳的态度。在回答病人"保乳治疗的效果与乳房切除术的效果一样吗？"这一问题时，医师含糊其辞的回答常是病人拒绝保乳治疗的原因之一。毫不讳言，局部区域复发是外科医师最为忌讳的，因为局部复发常使外科医师处于一种尴尬被动的局面，是病人对外科医师失去信心的原因之一。同时，医疗大环境使医师谨小慎微，也是动摇医师选择保乳治疗信心的因素。

　　提高病人对治疗的依从性，同样是医师需要在临床实践中不断学习与进步的过程。

　　2 保乳手术的技术细节

　　保乳治疗的外科技术要点包括切口设计、组织切除量及合理的术后放疗等，掌握这些技术细节是降低局部复发率、达到最佳美学效果的关键。

　　2.1 切口设计 乳腺外科手术技巧与腹部外科手术技巧最大的不同之处是切口设计。例如，胃癌开放性外科手术切口设计雷同的多，而乳腺外科无论是保乳治疗还是乳房切除治疗，切口雷同的少。乳腺癌保乳手术的切口设计要求外科医师对乳房美学有充分的认识，在良好暴露达到标准切除范围的基础上，尽量减少对乳房美学影响是切口设计的基本要求。基本设计理念是最大限度地保证术后乳房的整体外形与乳头的位置，主要应该注意以下几点：（1）原则上尽量符合 Langer 线走行规律，对乳头水平以上的肿瘤尽量避免应用传统的放射状切口，但对乳头水平以下，尤其是乳头下方的肿瘤，在需要切除的组织量大时，放射状切口可更好地保证乳头位置与形态。（2）对于非外上像限或非乳腺尾部肿瘤，尽量不使用乳房与腋窝的同一切口。（3）在肿瘤没有累及皮肤表面及皮下脂肪组织时，一般不需要切除肿瘤表面的皮肤。

　　2.2 组织的切除量与切缘安全性 乳腺癌保乳肿瘤切除的术式有肿瘤扩大切除、1/4 像限切除等。实际上，术式的不同反映的是对肿瘤周围腺体组织切除量的区别。像限切除会对乳房形态产生影响，多数难以保证乳房的美观。

　　肿瘤扩大切除是保乳治疗的基本术式，但究竟如何扩大，有学者坚持切缘应该距肿瘤≥2 cm.如果 1 个直径3 cm的实体肿瘤，在其四周切除2 cm正常腺体组织，实际就是需要切除直径7 cm的包含肿瘤的腺体组织，这将难以保证中等大小乳房的美观。事实上，过分强调肿瘤与切缘的距离没有必要，因为国内保乳术中切缘的监测多为选择性取材，如随机选取12、3、6和9点及其基底切缘组织，必要时可依据术者的肉眼观察取可疑处的组织。这样随机取样的优点是取材少、病理检查时间短、病人经济负担小；不足是选择性、象征性取材不能反映整个切缘状况。从技术上看，外科医师不可能对切缘宽度进行精细的控制，乳腺癌的边缘也不是典型的球体，存在肿瘤组织不连续性问题；同时也不可能对切缘的所有点进行组织学检测，切除范围的扩大不一定能保证切缘阴性的真实性，只能做到理论上的切缘阴性。保障保乳治疗可行性的有效基础是放疗。目前的一致结论是，中等剂量的放疗可有效杀灭镜下微小癌灶，难以控制肉眼可见的癌灶[8-10].也就是说，不是因为外科技术的进步，而是放疗技术的进步才使乳腺癌保乳治疗成为可能。因此，保证切缘安全性的基本要求，强化保乳手术的质量控制可以总结为三要素。（1）第一刀以切除整块组织、不见肿瘤为基本原则。（2）应用随机取样的方法，在第一刀的残壁上，以点状取材、术中快速病理组织学检查评价切缘的安全性为依据。（3）尽量保证乳房美观。术后再对大体标本进行切缘的组织学评价。切缘一般指标记的标本外切缘与肿瘤组织最近的距离。切缘阳性指标记的外切缘组织内查到癌。近切缘指标记的切缘未查到癌，但切缘与肿瘤边缘"近"或"甚近".如何保证切缘的安全，最终的组织学评价要求必须保证切缘没有浸润癌成分；切缘有导管内癌（DCIS）成分时，切缘距离肿瘤的边缘要求≥2 mm,同时要求术后钼靶摄影检查证实没有钙化灶残留；切缘有小叶原位癌（LCIS）时，尽管多数研究结论认为不需要再行扩大切除，但从医师的安全意识及病人的心理承受能力的角度出发，重复切除还是必要的；切缘非典型增生不是再次手术扩大切除的指征。局部区域复发风险与疾病的生物学侵袭性相关，反映了肿瘤的内在亚型，但没有证据表明更大范围的手术能克服这一风险，有效的全身治疗可以降低局部区域复发[11-13].

　　2014年美国肿瘤外科协会（SSO）-美国肿瘤放疗学会（ASTRO）及2015年NCCN指南共识将标记切缘无肿瘤累及作为Ⅰ、Ⅱ期浸润性乳腺癌保乳手术安全切缘标准。指南规定，在多学科综合治疗时代，采用标记切缘无肿瘤累及作为浸润性癌的安全手术切缘标准；并指出常规临床实践中采用比标记切缘无癌更广泛的切缘或不可取。更宽的安全切缘并不会显着降低同侧乳腺癌的复发率，没有证据支持年龄较轻病人、生物学检查结果不良者、小叶癌者或广泛性导管原位癌者需要在标记切缘无癌的基础上扩大切缘。

　　2.3 残腔的处理与修复 肿瘤切除体积较大所形成的残腔直接缝合是影响美容效果的原因之一，残腔在自然状态下愈合是保证乳房形态自然的方法之一。因此，不少学者以及NCCN乳腺癌临床实践指南中国版均推荐对较大的残腔不予直接缝合，亦不放置引流，旨在让残腔积液、纤维化充填乳房的缺如部分，以保证乳房的自然形态。然而，临床实践提示，这种处理办法在后续的放疗过程中或放疗结束后，切口裂开、感染（穿刺抽液）以及皮肤窦道形成时有发生。对这类并发症的处理必然影响乳房美观，也是造成医疗纠纷的原因之一。因此，笔者的经验是，对切除组织量小、直接缝合不明显影响乳房形态的情况下，直接缝合关闭残腔；对残腔周围腺体组织丰富、能够经过腺体组织转移（移位）修复、重建乳房形态的病例，行腺体组织移位重塑乳房形态；对少数不宜直接缝合或组织移位修复者且组织切除量不是很大的病人，仅缝合皮下及皮肤，在乳房下皱襞处放置残腔引流，保证皮肤可靠愈合后拔管，这样既不影响乳房美观，又可避免残腔相关并发症的发生。对于组织切除量大，又不能通过就地取材修复的病人，可以通过就近取材填补组织的缺损，如背阔肌肌蒂瓣、腹直肌肌蒂瓣等。随着硅胶假体研究的开发，"适形有记忆"假体的问世将使乳腺癌保乳治疗的适应证得到拓展。

　　2.4 乳头乳晕的保留 保留乳头乳晕是保证乳腺癌保乳手术美学效果的基本要求。从保留乳头乳晕的乳房切除术（皮下腺体切除术）的研究结果看，对于选择性病例而言，无论是技术层面或对远期存活率影响方面均是切实可行的；如果紧邻乳头的切缘没有肿瘤浸润，保留乳头的手术是安全的。但从临床应用角度看，如果单纯保留乳头乳晕皮下腺体切除不与乳房重建相结合，其实际意义不突出。对于肿瘤位于中央区的病人，如果乳房体积较大，切除乳头乳晕的乳房重塑也被认为是可行的。

　　2.5 双侧乳房对称性问题 对于体积大且下垂的乳房，在保乳治疗或者乳房切除术后重建的病人，将患侧与对侧乳房同时进行对称性缩乳或整形修复是治疗与美容一举两得的措施；同时，还可以有效地避免保乳治疗术后乳房水肿的发生。

　　2.6 瘤床定位标识 为了术后瘤床缩野追加放疗（boost）定位的需要，术中瘤床确切标记是保证术后放疗质量的必要措施。术中对残腔壁缝置银夹，一般要在上、下、内、外及基底共放置5枚。由于银夹标记在磁共振（MRI）检查时所致伪影影响术后乳房MRI检查，需要研发更好的标记材料。对于术中进行腺体组织移位修复，或者进行双侧乳房对称性缩乳或整形修复的病人，确切的原发肿瘤瘤床标记定位尤其重要。

　　3 保乳术后放疗

　　术后放疗是乳腺癌保乳治疗的重要组成部分。保乳术后的全乳放疗可以降低约1/3的10年局部复发率，原则上所有保乳术后的病人都具有术后放疗适应证。鉴于年龄70岁以上、病理分期为Ⅰ期、激素受体阳性、切缘阴性的病人绝对复发低，全乳放疗后乳房水肿、疼痛等不良反应消退缓慢等因素，可以考虑行单纯内分泌治疗而免行放疗。

　　关于全乳照射 50 Gy 后瘤床追加放疗的 boost 临床意义的研究，目前的研究结论支持对总存活率无改善，但可提高局部控制率，最大获益人群为年轻病人，大部分年龄 >60岁的病人，可以免行 boost.2015年NCCN指南推荐乳腺癌保乳术后全乳放疗（M-F方案放疗6周）仍是标准治疗方案。具体为：（1）腋淋巴结转移≥4 枚者应行全乳放疗±瘤床boost,包括锁骨上、下区域，强烈推荐包括内乳区。（2）腋淋巴结转移 1~3 枚者应行全乳放疗±瘤床boost,强烈推荐包括锁骨上、下和内乳区。（3）腋淋巴结转移阴性者应行全乳放疗±瘤床boost,或在选择的病例考虑行部分乳房放疗（PBI）。保乳术后可以免除放疗的指征为年龄>70 岁，T≤3.0 cm,pN0,激素受体（HR）阳性，组织学分级为Ⅰ、Ⅱ级。

　　照射方式包括标准分割的全乳放疗和部分乳腺短程照射（accelerated partial breast irradiation,APBI）。关于 APBI的初步研究显示，APBI与全乳照射技术相比没有生存优势，美容效果差。仅对于某些低复发风险的亚群病人，AP-BI可能获得与标准全乳放疗相当的局部控制率，但缺乏长期的局部复发数据；其具有大幅度缩短疗程、减少正常组织照射体积-剂量的优势；随访和大样本前瞻性研究尚在进行中。2015年NCCN指南提出一些病人可行部分乳房放疗。根据ASTRO的共识，低危病人必须同时符合下列条件：年龄≥60岁，T1N0的ER阳性单灶肿块，未接受新辅助治疗，切缘阴性，无脉管受侵，不是广泛导管内癌成分，乳腺小叶原位癌，激素受体阳性的浸润性导管癌或其他预后良好的浸润性癌。虽然不同的共识对真正低危的定义不完全一致，但目前尚不推荐临床试验以外将APBI作为常规治疗。

　　在辅助放疗与全身治疗的时序配合方面，如果需要辅助化疗，放疗应在末次化疗后2~4周内开始。除CMF方案辅助化疗以外，应该避免辅助放化疗同步进行。无辅助化疗指征的病人术后放疗建议在术后8周内进行。由于术后早期术腔体积存在动态变化，尤其是含有术腔血清肿的病人，所以不推荐术后4周内开始放疗。

　　4 乳腺癌的微创、无创治疗

　　目前对保乳微创治疗如射频消融治疗（radiofrequencyablation,RFA）、超声聚焦治疗、激光和冷冻等技术均有小样本临床应用的报道，也展示出良好的发展前景。但目前所有的技术均难达到肿瘤的完全灭活，仍需要与放疗结合，且均无大样本远期疗效的研究结果。随着局部治疗设备、技术的开发利用，小乳腺癌检出率的提高，综合治疗技术的进步，尤其是放疗设备的改进及治疗技术的提高，相信微创技术必然会越来越多的应用于乳腺癌保乳治疗中。可以预言，随着乳腺癌分子生物学认识的不断深化，微创设备与技术的不断改进与提高，开放性手术在乳腺癌保乳治疗中的地位会被不断地削弱。

　　当今，综合治疗进步的预后优势使得乳腺癌外科手术范围越来越小。因此，乳腺外科医师应该适应社会需要的变迁，要有多学科精诚协作、资源共享的姿态，打造乳腺癌综合诊疗平台。如何为病人谋取最大利益，避免过度治疗与治疗不足，提高病人治疗期间的生活质量是一个合格医师首先要考虑的问题。医师要向前看：掌握学科发展动态，不断丰满充实自己；医师要向后看：不断反省，总结经验，吸取教训；医师要左顾右盼：相同学科交流学习，相关学科沟通借鉴，全程管理不留缝隙。前看后看求进步，左顾右盼达共识。与整形外科专家合作，拓宽保乳治疗指征，使乳腺癌病人的手术治疗更具人性化；与放疗专家合作，提高保乳治疗的局部区域控制率，降低局部区域治疗相关的并发症发生率；与肿瘤内科专家合作，为乳腺癌病人全程管理提供更多的临床病理学信息，提高乳腺癌病人的远期存活率，改善乳腺癌病人总体生活质量。充分利用现有的医疗资源，使乳腺癌临床治疗获得"3个最",即最合理的卫生经济学效果、最佳的生活质量、最佳的远期存活率。