抗HIV-1活性肽及肽类似物的研究进展

　　抗人类免疫缺陷病毒（HIV）药物主要分为侵入抑制剂、核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。其中唯一被 FDA 批准上市的多肽类 HIV 侵入抑制剂是恩夫韦地。HIV-1 侵入抑制剂能抑制 HIV 进入靶细胞，从而在最初环节抑制病毒传播，在相应研究领域，具有高活性、较好药物代谢性质的肽及肽类似物不断被发现，并成为抗 HIV 药物研究的热点。

　　HIV-1 与靶细胞的融合由包膜糖蛋白 Env 介导[1]. Env 由表面亚基 Gp120 和跨膜亚基 Gp41 以非共价键的方式结合形成。在感染过程中，Gp120 先后与靶细胞膜表面受体 CD4、辅助受体结合，在这一过程中暴露出 Gp41,Gp41 的构型改变，形成 6 股 α螺旋束核心结构（6HB）[2],促使病毒包膜与靶细胞膜接触并融合，病毒将胞膜内的物质注入到靶细胞内[3],完成进入靶细胞的感染过程。抑制上述病毒入侵靶细胞的任何环节都能抑制 HIV-1 的感染，达到预防及治疗目的。根据 HIV-1 进入靶细胞的 3 个步骤可将侵入抑制剂分为黏附抑制剂、辅助受体结合抑制剂和融合抑制剂。随着研究的深入，HIV 侵入过程所涉靶点的结构与功能得到进一步阐明，为基于结构的药物设计提供了重要理论基础。本文对靶向侵入过程不同环节的抗 HIV-1 活性肽及肽类似物的研究进展进行综述。

　　1 黏附抑制剂

　　病毒侵入靶细胞首先会通过 Gp120 与受体 CD4结合而黏附在靶细胞膜上。干扰 Gp120 与 CD4 的结合就能阻止病毒黏附而达到抑制 HIV 进入的目的。

　　1.1 肽三唑 HNG156 及其衍生物

　　研究证实肽三唑 HNG156（RINNIXWSEAMM-CONH2）能诱发 Gp120 脱落，衍生的肽三唑硫醇KR13（RINNIXWSEAMβAQβAC-CONH2）也能特异性地结合 Gp120,使 Gp120 和细胞受体的结合被阻断，从而有效地抑制 HIV-1 的感染。经 HNG156和 KR13 作用后产生的病毒改变了形态，没有Gp120,但保留 Gp41.KR13 能影响基于包膜糖蛋白三聚体的融合过程，同时，由于缺乏 CD4 和辅助受体的参与，KR13 能不可逆地抑制病毒侵入过程[4].

　　1.2 α-防御素

　　除了 Gp120,靶细胞的 CD4 也可作为靶点，但这类抑制剂可在体内通过清除 CD4 细胞而造成机体的免疫抑制，临床应用受到限制。在对先天免疫的研究中发现，HIV-1 感染的潜伏期，人体内源性的 α-防御素在 CD8+T 细胞免疫过程中有参与[5].α-防御素被发现能在两个水平上发挥抗 HIV 活性[6],无外周血清存在时能直接使病毒失活，有外周血清存在时能作用于 CD4 细胞以抑制 HIV-l 的复制。α-防御素对细胞表面受体 CD4、Gp120 有亲和作用，使 CD4+T 细胞量显着降低[7].此外，α-防御素-1 还能通过影响CD4+T 细胞的 PKC 信号传导来抗 HIV-1感染[8].

　　2 辅助受体结合抑制剂

　　2.1 CX4-M1 及其衍生物

　　趋化因子受体 CCR5、CXCR4 分别是 HIVR5、HIVX4 病株的主要辅助受体。近期发现，CXCR4模拟肽CX4-M1能选择性结合CXCR4亲嗜性HIV-1毒株的 Gp120,进而能抑制这类病毒株的感染，CX4-M1 衍生的 CX4-Mc 也有相同作用[9].CX4-M1、CX4-Mc 表征了 CXCR4 的 3 个胞外 Loop 区，和CXCR4 一样，它们均能被 CXCR4 的抗体识别，还能结合 CXCR4 的配体 SDF-1 并阻断其信号转导。

　　2.2 多肽 T

　　Gp120 表面含 5 个可变区（V1~V5）和 5 个稳定区（C1~C5）[10],多肽 T 是来源于 Gp120 的 V2区 8 肽，能选择性地作用于 CCR5 受体以抑制HIV-1R5、X4/R5 双嗜性毒株的侵入[11-12].实验结果表明，多肽 T 对单核–巨噬细胞中 HIV-1R5 毒株复制的抑制率超过 90%,此外还能防止 HIV 对中枢系统的感染和由此导致的神经元损伤[11].