性病治疗中的抗生素耐药问题研究

　　性传播疾病（ sexually transmitted disease,STD） 是最常见的感染性疾病。据 2008 年世界卫生组织估计，全球每年新发性病病例（ 梅毒、淋病、衣原体及毛滴虫） 达 4. 989亿[1].性病可引起局部及全身系统性损害。女性感染性病可导致不孕不育，在妊娠和分娩时可发生母婴传播，危害妇女及儿童的健康。抗生素的使用曾经为性病的治疗及预防带来革命性的变化，然而伴随而来的抗生素耐药问题对性病的治疗及控制不断提出新的挑战。了解性病治疗中的抗生素耐药问题，并采取适当的策略应对，不单能有效治疗病人，而且可以有效控制耐药菌株的流行，对性病的控制具有深远的意义。

　　1 淋球菌耐药及处理

　　淋病是由奈瑟氏淋球菌引起的性传播疾病。全球每年新发淋病感染患者超过 1. 061 亿[1].淋病的治疗中，青霉素、四环素、喹诺酮及头孢类药物都先后被推荐为治疗淋病的首选药物，然而每一种药物在使用之后都不可避免地伴随着耐药菌株的出现。青霉素及四环素的耐药报道最早出现在美国和欧洲，而喹诺酮类耐药的报道主要见于上世纪九十年代的亚洲地区[2].目前多数指南推荐用于治疗淋病的首选药物头孢曲松钠的药物敏感性也有逐年下降趋势[3],而且已经出现耐头孢曲松钠的淋球菌菌株，即所谓的超级细菌[4 -5].

　　淋球菌耐药性的产生可以由染色体突变引起，也可以由染色体外的质粒突变引起。目前染色体介导的耐药包括了对青霉素、四环素、大环内酯类及头孢类抗生素的耐药，而质粒介导的耐药仅限于对青霉素及四环素的耐药[2].

　　目前，环丙沙星及青霉素耐药十分普遍，在全球大多数地区及国家已不再推荐用于淋病治疗。阿奇红霉素虽然也存在耐药问题，但其对非淋菌性尿道/宫颈感染有效，在很多国家及地区指南中仍然作为推荐使用药物之一。

　　尽管头孢曲松钠治疗淋病的敏感性在下降，但在目前尚没有理想替代药物的情况下，多数国家和地区仍然推荐头孢曲松钠作为治疗淋病的首选药物，但建议提高头孢曲松钠剂量，并同时联合使用作用机理不同的另一类抗生素，以提高治愈率，减少可能存在的耐药菌株扩散。目前美国、英国等国家均推荐联合使用两种抗生素治疗单纯淋病，即头孢曲松钠 250 ~500 mg 肌注，同时口服阿奇霉素1 g[6 -7].

　　一些研究已经显示头孢曲松钠联合阿奇霉素治疗淋病有协同作用[8],而且对于咽喉部淋球菌感染有良好效果[9].在一些使用病症处理治疗淋病的地区，由于联合使用抗生素，淋球菌耐药率十分低，也间接支持联合用药的优越性[10].

　　2 沙眼衣原体治疗失败及处理

　　沙眼衣原体感染是最常见的性传播疾病之一，全球每年由沙眼衣原体引起的性传播疾病高达 1. 057 亿[1].沙眼衣原体的 D - K 血清型是引起非淋菌性尿道炎（ non-gonococcalurethritis,NGU） 的主要病原菌，而 L1 - 3 型是引起性病性淋巴肉芽肿的病原菌。抗生素是治疗沙眼衣原体最有效的药物，最常用的推荐治疗方案为阿奇霉素 1 g单剂量疗法，及多西环素 0. 1,每日两次，7 天疗法等。其它推荐的药物包括交沙霉素、红霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星等[11 -12].

　　与淋球菌不同，人们对沙眼衣原体体内耐药情况知之甚少，其主要原因是沙眼衣原体存在所谓的持续感染问题。持续感染是沙眼衣原体在生长环境受压制情况下（ 如使用抗生素等） 可表现为“冬眠”状态，此时沙眼衣原体仍保持生命活力，但停止繁殖。一旦周围环境改善，“冬眠”状态的沙眼衣原体可以重新恢复繁殖及感染能力。

　　尽管持续感染被认为是沙眼衣原体临床治疗失败的重要原因之一，而在实际临床工作中，人们很难区分治疗失败是由耐药引起，还是由沙眼衣原体持续感染所致，但是仍有一些研究报道支持沙衣原体存在耐药菌株。Soma-ni 曾在 2000 年报道 3 例对多西环素、阿奇霉素及氧氟沙星产生多重耐药的沙眼衣原体菌株[13].Misyurina 等报道了 4 例临床分离的沙眼衣原体耐药菌株，且认为耐药与23SrRNA 及 L22 基因突变有关[14].Bhengraj 等报道 9 例临床分离的沙眼衣原体株存在对阿奇霉素及多西环素敏感性下降的现象[15].使用特定浓度的抗生素可以诱导沙眼衣原体产生耐药[16].尽管如此，这些变异株与耐药之间的相关性仍然需要进一步确定。

　　无论是由耐药引起，还是由持续感染引起，所有推荐用于治 疗 沙 眼 衣 原 体 的 药 物 均 存 在 治 疗 失 败 的 问题[17 -18].在推荐的一线治疗方案中，随机对照试验证明多西环素 7 天疗法疗效优于阿奇霉素单剂量疗法[18].对于治疗失败的病例，增加疗程十分重要，可以通过延长疗程减少治疗失败。欧洲性病指南建议对于治疗失败的病例将抗生素疗程增加至 10 ~ 14 天[11].其它针对减少治疗失败的建议包括将阿奇霉素单剂量疗法修改为每隔 5~ 7 天重复使用一次的多次剂量疗法，或对治疗失败的病例联合使用阿奇霉素和多西环素，并对沙眼衣原体感染病例在治疗 3 周后使用核酸扩增检测技术作为判愈标准，以及时发现治疗失败病例[19 -21].

　　3 生殖支原体的耐药及处理

　　生殖支原体（ Mycoplasma genitalium,Mg） 在 1980 ~1981 年间被认为可导致 NGU[22],目前被认为是引起 NGU的主要病原菌之一。推荐用于治疗 NGU 的药物如阿奇霉素、多西环素、喹诺酮类抗生素均对 Mg 有效。在体外试验中，大环内酯类药物及喹诺酮类药物中的莫西沙星（ moxifloxacin） 及西他沙星（ sitafloxacin） 对 Mg 有较高敏感性，其他喹诺酮类药物及四环素类药物敏感性稍差[23].

　　临床随机对照试验结果与药敏试验一致，即阿奇霉素对Mg 的清除率高于多西环素[18].无论是使用敏感的大环内脂类抗生素，还是敏感的喹诺酮类抗生素，Mg 均可通过变异产生针对这类药物的耐药菌株。针对大环内酯类如红霉素、阿奇红霉素及克拉霉素的耐药由23S-rRNA V 区的2071 及2072 位点变异所致[24],而 gyrA 及 parC 基因的变异与喹诺酮类耐药有关[25].

　　尽管大环内脂类抗生素对 Mg 的敏感性优于四环素，但在临床试验中，阿奇霉素 1 g 单剂量疗法及多西环素 7天疗法对 Mg 的清除率仅分别达到 40% 及 30%[17].有研究证明增加大环内酯类药物的剂量可提高 Mg 的消除率[26],因此有人建议将 Mg 感染引起的 NGU 治疗方案修改为阿奇霉素初次剂量 500 mg,然后每天 250 mg 连服 4天，以代替推荐的阿奇霉素 1 g 单剂量疗法，或将阿奇霉素 1 g 单剂量疗法的剂量增加为 2 g[27].对于阿奇霉素治疗失败的病例，还可以考虑使用莫西沙星 400 mg/天，10 ~14 天疗法[27].

　　4 梅毒螺旋体及单纯疱疹病毒的耐药及处理

　　梅毒螺旋体是引起梅毒的病原体，治疗包括青霉素、大环内酯类及四环素类药物。目前梅毒螺旋体没有针对青霉素的耐药菌株。对大环内脂类药物的耐药最初出现在 2000 年前后[28],而且很快确定耐药是由 23S rRNA 基因突变引起[29].由于大环内脂类抗生素对梅毒螺旋体的耐药性，及大环内脂类药物不能穿透血脑屏障及胎盘屏障，美国 CDC 建议孕妇梅毒的治疗必须使用青霉素，对于青霉素过敏者应考虑使用脱敏治疗[12].其它推荐的治疗方法包括四环素、多西环素及头孢曲松钠。

　　单纯疱疹 1 型及 2 型病毒是引起生殖器疱疹的病原体。治疗药物包括阿昔洛韦（ Acyclovir） 和喷昔洛韦（ Pen-ciclovir） ,及这两种药物的前体药伐昔洛韦（ Valacyclovir）和泛昔洛韦（ Famciclovir） .这些药物需要经过病毒胸苷激酶（ TK） 的磷酸化过程来发挥抗病毒作用。TK 酶结构的变化可导致抗病毒药物不能被磷酸化，继而影响其抗病毒能力而产生耐药。常见的 TK 酶变异包括 TKn（ TK 酶缺失） 、TKp（ TK 酶活性下降） 及 TKA（ TK 酶改变） .目前单纯疱疹病毒耐药并不流行，且主要在 HIV 阳性人群中出现[30].对于耐阿昔洛韦及喷昔洛韦的生殖器疱疹患者，推荐使用不需要经过病毒 TK 酶作用的药物膦甲酸（ Foscarnet） 及西多福韦（ Cidofovir） 和阿德福韦（ Adefovir）治疗[30].

　　5 未来的策略

　　性病的药物治疗不可避免的伴随着耐药的出现，而随着全球化的进展，耐药菌株的扩散更加容易和快速。与此同时受人员及资源的限制，人们很难对耐药的流行进行全面的监测。而且，一些新技术的应用，如使用核酸扩增技术代替传统的培养方法检测淋球菌，使得药物敏感性试验无法开展，进一步加剧了耐药监测的困难性。

　　为应对性病治疗中耐药导致的治疗失败，区域的耐药监测十分必要。应建立区域的耐药监测网，以便及时发现耐药株。在药物使用方面，应遵循治疗指南推荐的药物剂量及疗程，合理使用抗生素等治疗药物。在国家层面，应根据药物敏感监测的数据，及时调整治疗指南，以尽可能控制耐药菌株的流行。为应对可能出现的大范围耐药菌株的流行，不断开发新的治疗药物，使用新技术发现耐药菌株，对未来性病的控制具有十分重要的意义。

　　[参考文献]

　　[1] World Health Organization,Dept of Reproductive Heathand Research. Global incidence and prevalence of select-ed curable sexually transmitted infections-2008 [R].World Health Organization,2012.

　　[2] Lewis DA. The Gonococcus fights back: is this time a knockout? [J]. Sex Transm Infect,2010,86（ 6） : 415-421.

　　[3] Lahra MM,Lo YR,Whiley DM. Gonococcal antimivrobi-al resistance in the Western Pacific Region[J]. SexTransm Infect,2013,89: 19-23.

　　[4] Ito M,Yasuda M,Yokoi S,et al. Remarkable increasein central Japan in 2001-2002 of Neisseria gonorrhoeae i-solates with decreased susceptibility to penicillin,tetracy-cline,oral cephalosporins,and fluoroquinolones[J]. An-timicrob Agents Chemother,2004,48（ 8） : 3185-3187.

　　[5] Akasaka S,Muratani T,Yamada Y,et al. Emergence ofcephem- and aztreonam-high-resistant Neisseria gonor-rhoeae that does not produce beta-lactamase[J]. J InfectChemother,2001,7（ 1） : 49-50.