乳腺癌从个体化治疗到精准医学的转向(2)

　　对于AI治疗失败后（辅助治疗、晚期一线解救治疗）的晚期内分泌治疗，AI联合依维莫司也是一种治疗选择，一项Meta分析间接比较了依维莫司联合依西美坦与氟维司群250 mg和500 mg在晚期乳腺癌的有效性，但两种治疗方案目前尚无头对头临床研究 . FIRST研究比较了氟维司群500 mg对比A（I阿那曲唑1 mg）在晚期一线治疗中的疗效，氟维司群组病人的至疾病进展时间（TTP）较阿那曲唑组显着延长（23.4个月 vs. 13.1个月，HR=0.66,95% CI:0.47~0.92,P=0.01）[11].氟维司群组病人的总生存期（OS）比阿那曲唑组显着延长5.7 个月（54.1个月vs. 48.4个月，HR=0.70,95%CI:0.50~0.98,P=0.041）。可见氟维司群500 mg给一线治疗绝经后ER阳性晚期乳腺癌病人带来了更大优势。基于目前的证据，对于AI治疗后的晚期乳腺癌内分泌治疗，应考虑病人既往内分泌治疗中所使用药物的种类、内分泌治疗线数、治疗持续时间和至复发的间隔时间来综合评估是否存在内分泌耐药问题和内分泌治疗的敏感性，合理进行药物的选择。

　　2 个体化治疗的发展，精准医疗的诞生
　　
　　尽管临床研究带来了大量数据，从整体而言提高了一种疾病的诊疗水平，然而毋庸置疑的是，这些大数据并非万能，肿瘤细胞存在异质性，每一例病人都存在个体差异。因而大数据并不能保证为每一例病人打造最优化和完美的治疗方案，需要针对每一例病人提供个体化的医疗服务，针对这一个体的肿瘤分子分型及危险因素制定相应的治疗方案。

　　人类基因组计划让基因检测走入临床实践，如何能够在医疗实践中更好地应用这些技术成为更加重要的问题。精准医疗正是以个体化医疗为基础，伴随着基因组、蛋白质组测序技术的快速进步，将生物信息与大数据科学进行充分的交叉应用，进而更好地对肿瘤的生物学特性进行诊断，预测肿瘤的发展，对治疗进行预测，在治疗过程中更为微观地观察肿瘤和病人的变化。

　　从诊断和监测的角度看，PET-CT可以使医生从影像学上更为精准地识别病人全身的肿瘤瘤灶，而循环肿瘤细胞（CTC）检测技术的提高使得我们更为精准地识别到了肿瘤的动态变化。通过PET-CT、病理检测、肿瘤标记物、CTC,ctDNA的全面监测，新的手段帮助我们更精准地去监测肿瘤的变化和对治疗的反应，更好地预测病人生存。

　　在选择合理药物治疗方面，精准医疗模式通过对病人肿瘤的基因序列分析绘制每一例病人的基因分子图谱，更加准确地判断个体病人致病的分子、基因类型，从而实施更加精确的医疗行为。

　　例如，在依维莫司试验中发现的膀胱癌病人的意外应答，该病人完全缓解并保持2年。通过后续对该病人肿瘤及产生部分应答的其他参与者肿瘤进行了基因测序，识别了TSC1突变。TSC1可调节一种信号通路，该通路正是依维莫司的靶点。这一发现改变了对肿瘤治疗的思维模式，根据遗传分析的改变，对试验抗癌药物与病人进行匹配，而不必考虑病人是乳腺癌还是肺癌抑或其他的肿瘤类型，重要的是识别出病人是否具有预选的与治疗相关的分子标记物。而"篮子试验"正是将有相同分子靶点的几种不同癌症类型的病人参与到同一试验中，针对共同的分子靶点进行试验，选择获益人群和预测靶点。
　　
　　再如，正常细胞在向肿瘤细胞转化过程中会有癌症驱动基因的参与，通过精准医疗的思维模式，找到靶向癌症的驱动基因，来抑制癌基因使肿瘤缩小，例如抗HER2治疗在乳腺癌的成功。同时由于存在肿瘤的异质性，在靶向驱动基因治疗的过程中，往往带来耐药的发生，无法从根本上治疗肿瘤，在精准医学时代，可以通过超深度测序、循环DNA检测找到致命亚克隆，来及时调整治疗策略。总之，精准医学带来更为精准的诊断、分类和治疗，可以了解不同个体间抗药性的差异，也可以给予每一例病人基于个体差异的、更为合适的靶向药物。也可以对个体基因进行健康管理，针对个体进行疾病预防。

　　未来的临床肿瘤学的三大革命，将是大数据、精准医学和病人支付方式的变革。在大数据爆炸密集化的今天，回顾过去的治疗发展历史，从大量的临床研究中我们获取了更多优化的治疗方案，这些临床研究为肿瘤的标准化综合治疗提供了有力依据，改变了治疗指南和专家共识。

　　但是当越来越多的研究数据叠加在一起时，我们是否应该思考为病人的治疗选择合理化"瘦身",为病人的治疗方法做一做"减法"?首先，应在治疗的伊始就通过对既往各类研究中所获得的有效数据综合考量病人的高危因素，决定其治疗的药物类型、序贯种类、疗程选择；治疗过程中能够不忘初衷，而不是时而重新选择，造成治疗方案中不必要的叠加，甚至是矛盾。其次，期待未来随着精准医疗理念的深入，基因组学技术的发展和普及，对病人的诊断、治疗、随访都更为个体化，进行差异化区分，减少不必要的药物应用，从而达到更好的治疗效果。