温肾活血方治疗子宫内膜异位症所致不孕症的疗效

　　子宫内膜异位症( EMs) 是育龄妇女常见的疾病之一，近年来其发病率逐渐上升，约为 3% ～ 10%，临床表现以痛经、不孕、月经不调为主。约 40% 的EMs 患者不孕，而不孕患者中有 30% 左右由 EMs 引起，其原因除 EMs 导致的盆腔解剖结构改变、腹腔内环境改变外，EMs 所导致的卵巢功能低下及排卵障碍也是不孕的主要因素之一。因此，对于 EMs 所致不孕患者的治疗要兼顾缓解症状和改善卵巢功能两个方面。目前西医的治疗方法，无论是药物还是手术都有可能进一步影响患者的卵巢储备功能，从而不利于提高患者的妊娠率，尤其是手术后可能导致的盆腔粘连加重，更增加了患者妊娠的难度。

　　近年来，我们以阳虚寒凝血瘀立论，临床应用温肾活血方治疗 EMs 所致的不孕症患者，在改善临床症状和体征的同时，提高了患者的卵巢功能，对促进排卵和妊娠均有明显疗效。现将结果总结如下。

　　1 资料与方法

　　1． 1 诊断标准
　　
　　1． 1． 1 西医诊断标准 参照中国中西医结合学会妇产科专业委员会第三届学术会议修订的“子宫内膜异位症中西医结合诊疗标准”和《妇产科学》制订子宫内膜异位症的诊断标准。同时，男方生殖功能正常，有正常性生活，未避孕 2 年而不能受孕的患者。

　　1． 1． 2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则》中“中药新药治疗盆腔子宫内膜异位症的临床指导原则”

　　制订寒凝血瘀证的诊断标准。具体如下: 经前下腹隐痛，经行疼痛加剧，得温痛减，或月经推迟、量少、色暗，或夹血块，形寒肢冷，带下量多、色白，大便溏，舌质黯红或边尖有瘀斑、瘀点，舌苔薄白或腻，脉弦或沉紧; 或平素耐热不耐寒，或兼有神疲乏力、气短、肢冷等阳虚之证。

　　1． 2 纳入和排除标准 ①纳入标准: 符合上述西医诊断标准和中医辨证标准; 年龄在 20 ～40 岁的女性患者; 知情同意，愿意参加本研究者; 治疗前 3 个月无激素使用史者。②排除标准: 合并盆腔炎等其他生殖器炎症者; 合并子宫肌瘤等其他生殖器肿瘤者; 合并多囊卵巢综合征、卵巢早衰等其他生殖内分泌疾病者; 合并严重的内科疾病者; 无法坚持服药者; 精神病患者。

　　1． 3 一般资料 所有病例均来自上海泰坤堂中医医院门诊，自 2011 年 1 月至 2012 年 6 月共收集寒凝血瘀型 EMs 不孕患者 60 例，按照随机数字表法，将患者分为治疗组 30 例和对照组 30 例。

　　1． 4 治疗方法 治疗组给予自拟温肾活血方( 葫芦巴 15 g，肉苁蓉15 g，当归12 g，熟地黄15 g，莪术15 g，肉桂 3 g，姜黄 15 g，菟丝子 15 g，补骨脂 15 g)加减治疗。对照组给予少腹逐瘀汤( 干姜 6 g，肉桂3 g，生蒲黄 15 g，五灵脂 15 g，当归 15 g，川芎 12 g，赤芍 12 g，小茴香 12 g，延胡索 12 g，没药 3 g) 加减治疗。加减: 伴神疲乏力加党参 15 g，黄芪 15 g，炒白术12 g; 月经量少加益母草 15 g; 伴恶心呕吐加吴茱萸 3 g; 大便溏去当归。以上药物每日 1 剂，水煎取汁，早晚分 2 次温服，经期不停药。3 个月为 1 个疗程，共治疗 4 个疗程。治疗期间不服用其他与本病治疗有关的药物。

　　1． 5 观察内容及方法 分别于治疗前及治疗过程中每个月月经结束后记录患者的主要临床症状、体征的变化情况; 治疗前及治疗过程中患者每天记录基础体温( BBT) ，于每次月经结束后评价 BBT 的变化; 每个疗程中至少进行一次系列卵泡监测; 每个疗程结束后复查性激素水平。如果治疗过程中患者妊娠，则以最后一次观察结果作为治疗后数据进行统计。

　　1． 5． 1 临床主要症状、体征 对患者的主要临床症状( 如痛经、经血紫暗或血块多、形寒肢冷等) 及伴随症状( 如月经量少、月经后期、性交痛、非经期下腹痛、神疲乏力、便溏等) ，采用分级量化标准进行评分。症状分级量化标准参照《中药新药临床研究指导原则》中的相关内容制订。主症根据症状的轻重程度按无、轻、中、重分别计 0、2、4、6 分，次症按照无、轻、中、重分别计 0、1、2、3 分。其中痛经评分采用数字分级评定法( NＲS)对疼痛做出评价，以0 ～ 10 表示不同程度的疼痛，0 为无痛，10 为剧痛，NＲS 评分为 1 ～ 3 分者为轻度( 计 2 分) ，NＲS 评分为4 ～6 分者为中度( 计 4 分) ，NＲS 评分为 7 ～10 分者为重度( 计 6 分) 。

　　1． 5． 2 BBT 每组患者的基础体温按单相、坡状上升或高温相不足 12 d( 即“坡升或黄体期短”) 、双相进行分级比较。典型双相体温具有以下特点: BBT由低温到高温( 温差在 0． 3 ℃以上) 不超过 3 d; 高温期 ＞12 d，其温差 ＜0． 2 ℃。

　　1． 5． 3 卵泡监测 于月经周期第 9 天开始进行监测，隔天行阴道 B 超检查，当卵泡直径 ＞15 mm 时，每天监测 1 次; 卵泡直径 ＞ 18 mm 时，指导患者同房，并继续监测直至卵泡排出。比较两组患者治疗前后排卵情况的变化。

　　1． 5． 4 性激素检测 在月经周期第 3 ～ 5 天检测血促卵泡刺激素( FSH) 、黄体生成素( LH) 、雌二醇( E2) 、睾酮( T) 、泌乳素( PＲL) 水平。比较两组治疗前后性激素水平的变化。

　　1． 6 疗效判定标准 参考“中药新药治疗女性不孕症的临床指导原则”制订。痊愈: 治疗后妊娠;显效: 治疗期间虽未妊娠，但与本病有关的症状基本消失，症状积分减少 70% 以上; 有效: 症状减轻，症状积分减少 30% ～70%; 无效: 主要症状无变化，甚或加重，症状积分减少 ＜30%。

　　1． 7 统计学方法 采用 SPSS 16． 0 统计软件进行统计。计量资料以 x ± s 进行统计描述，组间比较采用 t 检验，治疗前后比较采用配对资料的 t 检验; 计数资料采用绝对数或相对数进行统计描述，非等级资料采用 χ2检验，等级资料采用 Ｒidit 分析。以P ＜ 0． 05为差异具有统计学意义。

　　2 结果

　　2． 1 基线资料 治疗组 30 例，年龄 25 ～ 37 岁，平均( 31． 52 ±3． 29) 岁; 病程 2 ～ 16 年，平均( 4． 45 ±3． 32) 年; 原发性不孕 14 例，继发性不孕 16 例; 中医症状积分为( 16． 77 ±2． 89) 分; BBT 单相者 7 例，典型双相者 12 例，坡状上升或高温相不足 12 d 者11 例。对照组 30 例，年龄 24 ～ 38 岁，平均( 31． 75 ±3． 14) 岁; 病程 2 ～ 17 年，平均( 4． 47 ± 3． 23) 年; 原发性不孕 17 例，继发性不孕 13 例; 中医症状积分为( 15． 83 ± 4． 34) 分; BBT 单相者 6 例，典型双相者12 例，坡状上升或高温相不足 12 d 者 12 例。经统计学分析，两组患者的基线资料比较，差异无统计学意义( P ＞0． 05) ，具有可比性。

　　2． 2 妊娠情况 经治疗后，共有 20 例患者妊娠，其中治疗后 3 ～ 6 个月妊娠者 5 例，6 ～ 9 个月妊娠者11 例，9 ～ 12 个月妊娠者 4 例。

　　2． 3 临床疗效 治疗后，治疗组的显效率为76． 67% ，总有效率为 90． 00% ; 对照组的显效率为46． 67% ，总有效率为 76． 67% 。两组临床疗效比较，差异有统计学意义( P ＜0． 05) 。见表 1。【表1】

　　
　　2． 4 症状、体征积分 治疗前，两组患者的症状、体征积分比较，差异无统计学意义( P ＞ 0． 05) 。治疗后，两组患者的积分均显着降低( P ＜0． 01) ，且治疗组患者的积分低于对照组( P ＜0． 05) 。见表 2。【表2】

　　
　　2． 5 基础体温情况 治疗前，两组患者的 BBT 情况比较，差异无统计学意义( P ＞0． 05) 。治疗后，治疗组患者的 BBT 情况明显改善( P ＜0． 01) ，而对照组患者的 BBT 情况与治疗前比较差异无统计学意义( P ＞0． 05) ，且治疗组患者的 BBT 情况优于对照组( P ＜0． 05) 。见表 3。【表3】

　　
　　2． 6 卵泡发育情况 治疗前，两组患者的卵泡发育情况比较，差异无统计学意义( P ＞0． 05) 。治疗后，治疗组患者的卵泡发育情况明显改善( P ＜ 0． 01) ，而对照组患者的卵泡发育情况与治疗前比较差异无统计学意义( P ＞ 0． 05) ，且治疗组患者的卵泡发育情况优于对照组( P ＜0． 05) 。见表 4。【表4】

　　
　　2． 7 性激素水平 治疗前，两组患者的性激素水平比较，差异无统计学意义( P ＞0． 05) 。治疗后，治疗组 患 者 的 FSH、FSH/LH、PＲL 水 平 明 显 降 低( P ＜0． 01) ，LH 水平有上升趋势，但与治疗前比较差异无统计学意义( P ＞0． 05) ; 且治疗组患者的 LH水平高于对照组( P ＜ 0． 05) ，FSH/LH 水平低于对照组( P ＜0． 05) 。见表 5。【表5】

　　
　　3 讨论

　　子宫内膜异位症属中医学“症瘕”、“痛经”、“无子”等范畴，古今医家多从血瘀立论辨治，已达成共识。瘀血阻滞胞宫胞脉，两精难以结合，则导致不孕; 瘀血内结，久必及肾，肾虚无以生精化气，气不足则血行迟滞，进而加重血瘀而形成恶性循环; 精不足则卵泡发育受阻，影响月经中期阴阳的转化，导致月经紊乱及不孕。临床观察发现，患者除不孕、月经失调、痛经等表现外，多伴有畏寒肢冷、小腹冷、手足不温、面色苍白、乏力倦怠等症状，舌质紫黯偏色淡，辨证当属肾阳虚、寒凝血瘀证。本病虚实夹杂、寒瘀互结，治疗当扶正与祛瘀并举、温通并重，故主张以温肾活血为基本治疗原则。

　　温肾活血方中，葫芦巴温肾散寒止痛，为治疗“元脏虚冷气之最要”，肉苁蓉补阳滋阴消症，共为君药; 补骨脂温肾散寒，菟丝子补阳滋阴，取“阴中求阳”之意，使“精足气充，气充则瘀行”，当归养血活血，姜黄、莪术为血中之气药，活血行气但不峻猛，又可防止补益药壅滞气机，肉桂补火助阳、温通经脉，可引诸药透达全身，上述诸药共为臣药; 熟地黄滋阴补血，防止温阳药过多而伤阴，为佐使药。

　　全方补肾温阳与活血消症并重，动静结合，既可改善患者的卵巢功能，又可避免补肾药导致 EMs 加重的可能。

　　少腹逐瘀汤温通并用，从组方来看其以通为主，方中以当归、川芎、赤芍养血活血调经，小茴香、干姜、肉桂温经散寒，生蒲黄、五灵脂、没药、延胡索理气活血止痛，故主要用于寒凝血瘀结于少腹所致的腹中包块、疼痛或血不归经等病证。《医林改错》中亦将其用于“血瘀”所致的不孕和小产，但该方以祛邪为主，用于种子保胎，不宜多服久服，应中病即止。

　　此外，通过临床观察发现，部分 EMs 患者在经过一段时间的活血消症药治疗后，出现月经后期、量少，基础体温坡升或黄体期变短等卵巢功能低下的临床表现，当减少活血消症药物、加重温肾助阳药物治疗后，此现象得到改善，提示补肾和活血消症治法之间可能存在一定的矛盾。我们认为，对于EMs 所致不孕患者的治疗，关键在于平衡卵巢功能与缓解子宫内膜异位症病灶之间的关系，尤其应顾护其卵巢功能，避免在治疗中一味地活血化瘀。少腹逐瘀汤以温经散寒、化瘀止痛为主，对于治疗 EMs患者的血瘀证效果显着，但长期单一地使用，恐对患者卵巢功能的恢复不利，可考虑短期应用，待血瘀证缓解后，在方中加入适量的补肾药更适于本病患者。而温肾活血方在活血消症药的基础上，加入温肾阳药物，可防止活血药过于攻伐，影响患者的卵巢功能; 同时在活血化瘀药物的选择上，选用具有温阳作用的化瘀药，如肉苁蓉、肉桂、片姜黄等，既可温肾助阳，又可增加活血化瘀药的功效。因此，临床上更适合于治疗 EMs 所导致的不孕患者。

　　EMs 对生育能力的影响是多方面的，除免疫因素，改变患者盆腔解剖结构导致输卵管扭曲、粘连而影响输卵管功能外，还可影响卵泡的生成，使卵母细胞质量下降，导致不排卵或黄素化未破裂卵泡综合征、黄体功能缺陷等。本研究所纳入的60 例EMs 患者治疗前均有不同程度的卵巢功能低下，表现为血 FSH≥8 U/L、FSH/LH ＞ 2 或雌激素水平低下，患者虽有卵泡发育，但常常出现卵泡萎缩或卵泡黄素化的现象，同时 60%的患者基础体温显示为黄体功能不足或无排卵，这些在一定程度上提示子宫内膜异位症患者的卵巢功能低下、卵泡质量下降。经过温肾活血方治疗后，患者的血内分泌水平明显改善，表现为 FSH、PＲL、FSH/LH 值明显下降( P ＜0． 01) ，而服用少腹逐瘀汤的患者无类似的变化，这提示我们: 温肾活血方对 EMs 患者卵巢功能的改善作用不仅局限于卵巢局部，可能间接通过降低血 PＲL 水平或直接促进下丘脑 LH 分泌而促进卵泡发育和排卵，并能改善黄体功能; 且这种变化并不增加患者全身的血雌激素水平，从而避免了因全身或局部雌激素增高而可能导致的异位病灶的生长。治疗后，有典型双相体温的患者由 12 例增加到23 例，其中有 14 例妊娠，说明温肾活血方能改善子宫内膜异位症患者的卵巢功能，增加排卵率，从而提高妊娠率。

　　参考文献:

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