中医治疗不孕不育症的临床效果和安全性

    不孕症（infertility）全球患病率为9%,在已婚育龄夫妇的发病率为7%-15%,且有明显逐年上升的趋势[1],是全世界关注的人类自身生殖健康问题，易使患者产生孤独感、挫败感、罪恶感甚至耻辱感，严重影响身心健康[2].因此本病的防治已成为亟待解决的课题之一。近年来，随着医学技术的发展，西医治疗不孕症已取得明显的成效，激素类促排卵药物作为临床治疗的重点获得了较好的临床疗效[3-4],但由于这些药物易出现副作用及多种并发症[5],在临床应用中仍有许多问题有待深入研究和解决。而中医药有整体调节作用，具有药物多样、不易产生耐药性、没有明显毒副作用、停药后复发率低等优点，避免了促排卵西药不宜长期服用、易产生副作用和并发症的缺点。众多中医药报道也充分显示了中医药治疗不孕症的优势。因此，本Meta分析旨在评价中医治疗不孕不育症的临床效果及安全性。

　　1临床资料

　　1.1一般资料 使用中国知识期刊网、万方数据库、Wiley、PubMed（建库至2014年1月）检索文章，并查阅其参考文献扩展检索范围，以尽量查全RCT资料。文献检索无语种限制。

　　1.2检索方法 英文检索词“infertility,Chinese traditionaltreatment”,中文检索词“不孕不育、治疗、中医”.

　　1.3文献纳入和排除标准

　　1.3.1 纳入标准 （1）原始资料为已公开发表的文献；（2）纳入患者的诊断符合不孕不育的诊断标准；（3）确保每个RCT采用符合海南会议所提标准辨证施治的中医治疗；（4）原始文献为临床RCT,盲法与否不受限制；（5）各文献研究方法相似，各文献有综合的统计指标。

　　1.3.2 排除标准 （1）重复发表文献；（2）原始文献非RCT;（3）原始文献实验设计不严密；（4）文献中样本量<10;（5）缺全文。

　　1.4诊断标准和疗效评定标准

　　1.4.1 诊断标准

　　1.4.1.1 西医诊断标准[6]

　　有正常性生活，未经避孕1年未妊娠，为不孕症。

　　1.4.1.2 中医诊断标准[7]

　　婚后夫妇同居2年以上，配偶生殖功能正常，未避孕而未受孕者；或曾孕育过，未避孕又2年以上未再孕者，称为不孕症。

　　1.4.2 疗效评定标准

　　治愈：半年内妊娠和（或）抗体转阴，或精子密度≥50×106/mL以上，A+B级精子≥50%.显效：

　　（1）基础体温（BBT）变化呈双相；（2）连续B超监测示卵泡最大直径>1.8 cm;（3）连续B超监测有排卵征象；（4）月经周期、经量、经色、经期明显改善，临床症状积分减少>60%;（5）精子密度≥20×106/mL以上。符合上述3项或3项以上，且连续2个月经周期以上。有效：（1）连续B超监测示卵泡最大直径增加0.5 cm;（2）月经周期、经量、经色、经期有所改善，临床症状积分减少>30%;（3）虽未妊娠但抗精子抗体转阴。符合上述1项或2项，且至少连续2个月经周期。无效：（1）连续治疗3个月经周期以上，连续B超监测示卵泡最大直径基本无变化或增加<0.5 cm;未出现排卵或偶有排卵，但不能连续2个月经周期；（2）月经周期、经量、经色、经期无改善，临床症状积分减少<30%;（3）抗精子抗体仍为阳性且未妊娠；（4）精子数量与治疗无改善。

　　1.5文献质量评价 由2名评价员按改良的Jadad量表质量评价标准对每篇RCT的质量独立进行评价：（1）是否采用随机分组，随机方法是什么；（2）是否做到分配隐藏；（3）是否采用盲法；（4）对退出和失访的报道，包括失访人数和原因。1-3分为低质量研究，4-7分为高质量研究。根据上述标准对每篇文章的质量进行讨论，达成共识后形成最终纳入/剔除该文献的决定。

　　1.6资料提取 资料提取内容包括样本入选标准及样本量、抽样和分组的方法与过程、研究对象的基本资料、随访的期限等。

　　1.7资料分析 先用χ2检验和I2检验评估研究之间的异质性，若P≥0.1说明研究间同质性较好，反之则具有异质性；进而根据I2值按照25%、50%、75%将异质性分低、中、高3个等级。若研究间同质性较好，则用固定效应模型来合并，反之则选随机效应模型，并对其异质性来源进行分析。根据可能出现的异质性因素进行亚组分析，并采用敏感性分析来检验结果稳定性。Meta分析采用Review Manager 4.2软件进行。病例∶对照研究则计算OR及其95%CI.

　　2结 果

　　2.1文献检索结果 最初检索出文献2193篇，按排除标准筛选，最终纳入10篇RCT文献，共972例患者。其中中文文献6篇，英文文献4篇，属较低质量研究，主要表现在：（1）随机分组方法不明确。除1篇采用随机数字表法外，其余仅述及随机分组而未描述研究的设计及随机化方法。（2）研究中未采用盲法。（3）未描述退出和失访。（4）没有提到随机方案的隐藏。

　　2.2 Meta分析结果

　　2.2.1 两组总有效率比较 10篇文献中治疗组共509例，对照组共463例。临床疗效分为总有效率（包括治愈、显效和有效）和无效率。10个研究样本中9个报道了中医药组和对照组患者总有效率。各研究样本间不具有异质性（P=0.33,I2=12%），故采用固定效应模型。两组总有效率合并比值比OR值为5.14,95%C（I3.71,7.10），整体效果检验Z=9.88,P<0.05,提示治疗组总有效率比对照组高。（见图1）2.2.2 两组治愈率比较 两组治愈率合并比值比 OR值为2.54,95%C（I1.86,3.45），整体效果检验Z=5.92,P<0.05,提示治疗组治愈率比对照组高。（见图2）2.2.3 两组转阴率比较 两转阴率合并比值比OR值为3.16,95%CI（2.07,4.81），整体效果检验Z=5.36,P<0.05,提示治疗组转阴率比对照组高。（见图3）

　　2.2.4 发表偏倚分析 在中医治疗不孕不育患者疗效的研究中，以OR值为横坐标，以SE（logOR）为纵坐标绘制漏斗图，可见图形不对称，各点分散，且远离漏斗尖端，提示可能存在发表偏倚。（见图4）

　　3讨 论

　　3.1纳入研究的方法学质量 本次纳入的10个RCT中，经中医治疗很难做到患者和干预者双盲，只能做到对患者单盲。其中3篇文献描述了具体的随机方法和过程，只有2篇文献报道了分配方案隐藏的方法，6篇文献采用了对患者单盲。只有1篇文献报道了病例的退出失访，并交代了退出原因。纳入研究多数方法学质量为中等。由于多数研究的中医治疗干预方法、结局评价指标变异较大，即使是同一结局指标，评定方法和评定时间不同，也不能进行Meta分析。

　　3.2中医药对不孕不育患者治疗效果 不孕症是妇科常见病疑难病，严重影响广大妇女身心健康。近年来，随着生殖医学的迅速发展，不孕不育症从病因病机到治疗都有了快速的发展。西医对不孕不育的研究主要涉及促排卵西药、手术、激素类药物等的研究，副作用及并发症较多。中医治疗不孕不育具有独特的疗效和优势，标本兼治。由本次Meta分析可见，中医治疗不孕不育其总有效率、显效率、有效率均比对照组高。这表明中医治疗不孕不育是有效的，值得进一步探索。

　　3.3本研究的局限性及对未来研究的启示 国内外有关中医药对不孕不育患者治疗的RCT较少，本Meta分析纳入的研究在样本和方法学上存在异质性，由于不同研究存在受试者特征和干预措施多样，干预方案的频率、强度、持续时间变异较大，研究的方法学质量和报告差别较大以及结果测量方法的多样性等，都可能导致临床异质性。Meta分析的各步骤中均可能出现偏倚，较常见的是发表性偏倚。漏斗图的绘制可帮助识别有无发表性偏倚，若资料存在偏倚，漏斗图会不对称，不对称越明显，偏倚程度越大。本Meta分析漏斗图显示，纳入分析的研究存在发表偏倚，其原因可能有：①本Meta分析纳入的中文文献较外文文献多，可能造成分布偏倚；②纳入研究所用药物及给药方式有所不同，实施方式也存在差异；③纳入的研究之间部分存在异质性，基线水平以及评估方法等可能有差异；④纳入的研究多未提及随机隐藏与盲法。

　　综上所述，本系统评价基于10个临床试验共972例患者的Meta分析结果显示，中医治疗不孕不育可使部分不孕不育患者或其配偶获得妊娠，其治愈率、显效率、有效率均明显高于对照组，是一种治疗不孕不育的有效手段。目前对于中医治疗不孕不育的疗效及安全性仅以本次Meta分析尚不能得出最终的结论，尚需进一步开展大样本、高质量的临床研究来提供高级别可信的临床证据。

　　参考文献

　　[1] Marques -Pinto A, Carvalho D. Human infertility: areendocrine disruptors to blame?[J].Endocr Connect,2013,2（3）：R15-29.

　　[2] Cousineau TM, Domar AD. Psychological impact of in-fertility [J].Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2007,21（2）：293-308.

　　[3] Marci R,Graziano A,Lo Monte G,et al. GnRH antag-onists in assisted reproductive techniques: a review onthe Italian experience[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci,2013,17（7）：853-873.