生长分化因子15在急性心肌梗死方面的研究成果

　　在我国，心血管疾病已成为威胁人民健康的头号杀手，如何降低心血管疾病的死亡率越来越受到人们的关注。而心血管疾病中最为严重的、死亡率最高的就是急性心肌梗死（ acutemyocardial infarction,AMI） ,即使目前的医疗水平不断的提高，该病的病死率仍居高不下，而且发病年龄趋向低龄化。故深入研究影响 AMI 近期预后的危险因素已成为人们日益关注的焦点。已有研究表明导致 AMI 死亡的直接原因主要是恶性室性心律失常（ 室速/室颤） 和泵衰竭，多见于梗死面积大的患者，故对心肌梗死面积估测方法的研究也是极其重要的。生长分化因子15（ growth differentiation factor-15,GDF-15） 属于转化生长因子-β 超家族的重要成员之一[1].2002 年，Brown[2]等的研究结果提示 GDF-15 的血浆水平与女性的冠状动脉粥样硬化有关，由此开始出现一系列 GDF-15 与心血管疾病之间的联系的研究。本文对 GDF-15 与 AMI 及其严重程度的相关性的研究进展作如下综述。

　　1 GDF-15 的概述

　　1997 年 Bootcov MR 第一次提出了一种新的转化生长因子-β（ TGF-β 超家族成员） ,当时命名为巨噬细胞抑制因子（ MIC-1）[3].GDF-15 是一个具备典型的转化生长因子-超家族的构造特征[4]的分泌蛋白，与其他的 TGF-B 超家族成员相比，成熟 GDF-l5 的分泌不需要前肽[5]且在血浆和血清中的含量不受包括白蛋白、胆红素或者是血红蛋白的影响且更加稳定，使其方便用于临床检测。

　　在正常的生理条件下，GDF-15 在器官及组织中存在明显的表达特异性。比如前列腺和胎盘组织中其表达很高，而在其他的大部分组织器官（ 包括心脏） 中表达很低甚至是基本不表达[6],而在一些应激条件或者或者病理情况下，GDF-15 表达量上升显著如手术缺血缺氧等引起的心肌、肝、肾、肺等损伤[7],当心脏处于某种病理的状态，比如心脏的后负荷的升高，或者心肌的缺血/再灌注损伤，心力衰竭，冠状动脉粥样硬化等多种情况下，GDF-l5 在心肌细胞迅速诱导大量表达。而反馈抑制心肌的损伤是由排出到细胞外的成熟的 GDF-l5 蛋白，连接到心肌细胞表面 GDF-β 家族受体，经过下游信号通路的激活来实现的[8].

　　在循环系统疾病的研究中发现，GDF-15 对粥样斑块起到了一定的促凋亡作用。其研究还可以看出，GDF-15 参与了低密度脂蛋白（ LDL） 诱发的巨噬细胞凋亡[9].其后在敲除大鼠LDL 受体的试验中，CC 类趋化因子受体 2（ C-C motif chemokinereceptor -2,CCR2） 因 GDF- 15 受到抑制，从而使其介导的趋化作用削弱，最终增加了粥样硬化斑块的稳定性[10],同样的在大规模的研究中发现，GDF- 15 通过 3-磷酸肌醇激酶/蛋白激酶 B（ PI3K/Akt） 通路发挥抗凋亡的作用，起到了保护细胞和促进生长的作用，尤其在心肌梗死发生时，对尚未坏死心肌的挽救、防止并延缓巨噬细胞在梗死区的浸润，进而促进相关心肌梗死区域的修复。

　　2 GDF-15 在急性急性心肌梗死方面的研究进展

　　2.1 GDF-15 与急性心肌梗死病因的相关性： 急性心肌梗死在冠状动脉粥样硬化狭窄基础上高发，因为某些原因导致冠状动脉粥样斑块破裂而引起血小板在破裂的斑块表面聚集，导致血液凝块（ 血栓） 的形成，使冠状动脉管腔猝然的梗阻，致使心肌缺血坏死，冠状动脉粥样硬化（ AS） 为其病理基础，在 AS 的产生和进展中，炎症起着举足轻重的作用。其形成机制目前尚未完全清楚。有不少的学说，其损伤应答和炎症学说被当前大部分学者所承认： 该学说认为，巨噬细胞经过产生多种生物活性物质，如产生白介素-1β，巨噬细胞集落刺激因子和肿瘤坏死因子-α 而使动脉粥样硬化病变形成。而这些因子可诱导 GDF-15 快速表达，GDF-15 作为自分泌调控因子，通过利用 TGF-β受体Ⅱ（ TGF-βRⅡ） 的抑制作用，从而使受 CC 类趋化因子受体 2（ CCR2） 介导的巨噬细胞的趋化作用减弱，进而使冠状动脉的炎症反应减弱[11],使动脉粥样硬化的过程变缓。在 LDL 受体敲除动脉粥样硬化小鼠模型中，其巨噬细胞在 GDF-15 表达缺陷的小鼠的冠脉粥样斑块中蓄积增多，导致斑块不稳定，从另一方面提示了 GDF-15 可能通过减少巨噬细胞蓄积，从而发挥抑制动脉粥样硬化作用。颜毅等[12]在冠状动脉粥样硬化与其扩张的相关性研究中发现，GDF-15 水平随着其不同的病理阶段而表达水平也不尽相同，研究表明 GDF-15 是抵抗动脉粥样硬化的一个重要的保护要素。Johen H[13]等对高脂饮食的模型小鼠的研究发现，GDF-15 血清学水平随着动脉粥样硬化斑块面积的缩小而出现大量表达的现象，提示 GDF-15 参与动脉粥样硬化保护作用。Brown 等[3]
通过在一个长达 4 年之久的病例对照试验研究（ 共计 27628 名排除了相关的干扰因素的女性） 中发现 GDF-l5 在出现 MACE（ Major Adverse Cardiac Event,包括心力衰竭、心血管死亡、再发心绞痛或再发心肌梗死） 的妇女中的浓度显著大于对照组，表明其可以成为一个独立于其他检测妇女动脉粥样硬化等心血管事件的危险因素。从而提出GDF-15 为预防动脉粥样硬化的新生标记物。

　　2.2 GDF-15 与急性心肌梗死诊断的相关性： 约半数以上的急性心肌梗死患者在发病时最常见的症状是胸痛，对于临床医生来说，用何种方法才能迅速且准确的诊断胸痛患者是至关重要的。除了患者的既往病史和入院后的相关体格检查外，其典型的心电图表现及相关血生化检查结果（ 如心肌坏死标志物： 肌钙蛋白等） 是临床医师诊断疾病的两把"利剑",当出现反常指标时，提示不良事件风险的升高[14,15].Schaub 等[16]在 GDF-15对急性胸痛患者早期诊断前瞻性探索试验中，对 646 例胸痛的患者进行分析及比较。其中有 115 例患者最终确诊为急性心肌梗死，占总体试验人数的 18%,而被诊断为急性心肌梗死的患者中，其 GDF-15 的血清学表达水平与不典型胸痛的患者存在这明显的差异，且明显高于非急性心梗的患者，该试验表明：肌钙蛋白 T（ Cardiac troponia T,cTnT） 、B 型脑钠肽（ Brain natri-uretic peptide,BNP） 、GDF-15 三者显著独立相关性，而且认为GDF-15 在对于急性胸痛的患者诊断时，具有更好的准确性，因此，有可能成为一个新的对胸痛患者的独立预测因子，它将有助于 AMI 的早期诊断。Eggers 等发现 GDF-15 对于急性胸痛患者的诊断中，提供了强大的预测信息，为胸痛患者的危险分层提供了可靠的依据，除了目前临床广泛应用的风险指标如心电图，心肌损伤标记物，对于今后胸痛患者的诊断，GDF-15 有可能成为一种新的诊断及治疗决策的工具。而 CK-MB 和肌钙蛋白是当前最广为人知且最关键的诊断急性心肌梗死的生化标志物。在郑凌冰[17]的实验中指出，血清 GDF-15 水平与 CK-MB、肌钙蛋白 T 等目前临床上诊断急性心肌梗死重要血液指标均具有相关性，预示 GDF-15 有可能成为一个新的心肌损伤相关生物标志物。

　　2.3 GDF-15 与急性心肌梗死治疗的相关性： 急性心肌梗死由于心肌持续的缺血、缺氧，从而导致细胞的死亡及心肌的损伤，因此应尽早开通梗死相关血管从而使心肌的损伤水平降低，在临床工作中，"时间就是生命，时间就是心肌".然而经过大量的临床及动物试验中我们得出了一个事以愿违的方法： 再灌注后虽然心肌的供血较梗死前有所改善，但同时又加重了单纯心肌缺血所造成的损伤，进而导致梗死面积扩大、各种心律失常的出现、持续性心室收缩功能降低等表现。再灌注治疗是急性心梗的首要治疗措施，同样也是减少心肌坏死面积的最佳方法。心肌通过合成生长因子从而防治心肌缺血/再灌注损伤，这些适应机制为缺血/再灌注损伤的防治的研究开拓了新的思路。Kempf 等[18]对缺血/再灌注及心梗的小鼠模型中（ 一个是冠脉持续性无灌注，另一个模拟临床上心梗患者接受心肌再灌注治疗） ,从试验结果中可以看出对于持续无灌注的小鼠模型中，GDF-15 在其心肌缺血的部位表达迅速，提示 GDF-15 在梗死相关区通过高表达，使心脏成纤维细胞增殖增加，从而修复心肌的损伤，证明 GDF-15 可保护心肌免受缺血或再灌注损伤。

　　2.4 GDF-15 与急性心肌梗死预后的相关性： 在 Kempf 等研究中发现，GDF-15 与急性心肌梗死患者的死亡率呈现出明显的正相关性。而刘进军[19]的研究中发现 AMI 患者的 GDF-15 的水平较对照组明显升高，GDF-15 与 BNP、cTnI 水平呈正相关，且 GDF-15 提供的预后信息独立于临床变量和人口统计变量。

　　对 122 例 AMI 患者进行平均 1 年的随访中，约有 1/3 的患者出现心血管事件（ MACE） ,经多因素分析指出 GDF-15 对于 AMI患者近期 MACE 的预测能够提供有效的信息，对于血清 GDF-15 水平升高的 AMI 患者，其死亡及再梗死的风险也随之升高。

　　Wollert 等[20]在对 2081 名未接受缺血心肌再灌注治疗的研究认为，血清 GDF-l5 浓度在诊断为非 ST 段抬高急性冠脉综合征的患者中，其浓度明显增高（ 1/3 患者的 GDF-15>1800ng/L,2/3患者的 GDF-15>1200ng/L） ,且随着 GDF-15 浓度的增高（ 分别为<1200ng/L,1200-1800ng/L,和>1800ng/L） 患者 1 年病死率依次上升（ 分别为 1.5%,5.0%和 14.1%） ,GDF-l5 可单独估测患者的再梗死的风险。Kempf 等研究提示： ST 抬高急性心肌梗死患者的血浆 GDF-15 浓度与其死亡风险呈正比增高，对于 ST段抬高急性心肌梗死患者，GDF-15 可提供其预后信息，是一个除了临床上常用的血生化检测指标外的一个新的生物标志物。

　　3 心肌梗死面积与急性心肌梗死（ AMI） 严重程度的联系
　　
　　已有研究表明导致 AMI 死亡的直接原因主要是恶性室性心律失常（ 室速/室颤） 和泵衰竭，多见于梗死面积大的患者。AMI 梗死面积过大容易导致急性循环衰竭、电机械分离（ 心脏有电激动但无同步的机械性舒缩运动） 、室颤，严重威胁生命。

　　随着梗死面积的增加，其死亡的风险性也随之增加，当梗死面积超过 20%时即可以发生泵衰竭； 随着梗死面积的继续延展，其心源性休克及各种恶性心律失常的发生几率也随之增加。因此，临床工作人员对于 AMI 的快速诊断及如何早期精准的估测心肌梗死面积，对患者的治疗及预后等各方面起到至关重要的作用。目前，已经存在多种方法用于心肌梗死面积的临床评价，而每种检测方法的特点也是不尽相同的，因此心肌梗死面积的估计方法的研究也是很重要的。

　　4 GDF-15 与心肌梗死面积相关性研究的讨论
　　
　　目前用于估测心肌梗死面积的方法包括心电图估算法[21]、超声心动图法、心肌酶法及放射性核素法，而上述 4 种方法中每种方法都有自己的优势，但也存在着各自的不足，例如： 心电图测量估测面积时，当发生多支血管病变的心肌梗死时，心电图 QRS 向量的彼此之间的相互抵销，使其对预测梗死面积的范围预测有一定的影响。同样还需提出，若患者存在心室肥厚、束支传导阻滞等对 QRS 波群影响较大的疾病时，心电图对心肌梗死面积的估测仍会出现较大的误差。同样的节段性室壁运动异常还可于陈旧性心肌梗死等区域出现，并非急性心梗所特有，故心脏超声估测梗死面积时，其往往过高估计了实际的梗死面积。因此，超声心动图的单纯应用对心肌梗死面积的测定具有一定的价值，但不能作为估计心肌梗塞面积的一个独立指标。由于急性心梗初期的患者不易挪动，因此对心肌梗死面积计算相对精确的放射性核素检查也不适合作为其诊断的常规方式，且放射核素扫描的价格昂贵且对医师的技术要求太高，某些基层医院不具备条件，不宜于普查，从而限制了其在心梗面积估测方面的应用。当前有一定数量的关于肌钙蛋白 I（ TNI） ,肌酸激酶（ CK） ,肌酸激酶同工酶（ CK-MB） 评价急性心肌梗死面积检测的研究[22,23],研究表明其异常的数值与梗死面积呈现一定的敏感性及特异性，成为目前临床最常用的估测梗死面积的方法。而 GDF-15 还可以提供除了 TNI、CK、CK-MB以外的预后信息，因此联合检测 GDF-15、肌钙蛋白 I（ TNI） ,肌酸激酶（ CK） ,肌酸激酶同工酶（ CK-MB） 可能有助于对早期心梗患者梗死面积的评估，从而对多危险因素患者的识别、及应用相对应的治疗措施具有重要的指导作用。目前认为，常规风险因子对心血管事件的预测并不能做到百分百准确。因此，对新的心血管事件标志物的研究成为目前的主流趋势。GDF-15在血清中稳定存在且便于测量，而且有较高的敏感性和特异性，目前国内尚无 GDF-15 与心肌梗死面积相关性的研究，所以探讨 GDF-15 与心肌梗死面积相关性是创新性的研究，若研究结果有意义，更能有效的评估急性心梗患者病情严重程度，说明 GDF-15 能够检测心肌早期的损伤，说明其血清水平不但与疾病的严重程度和预后相关，而且还能提供临床表现以外的诊断信息，从而对患者远期生存率的提高、治疗方式更好的选择等具有重要的临床意义。