急性心肌梗死患者PCI治疗后炎症因子血清含量探析

　　急性心肌梗死 （ acute myocardial infarction,AMI） 是一种发作凶险，危害人们生命健康的危急重症，临床研究[1 -2]表明炎症反应是冠心病发生、发展的病理基础，是贯穿冠状动脉粥样硬化发生、发展的重要机制，即便是支架植入在梗死的心肌，术后也持续存在，并且支架术后再狭窄炎症反应是重要机制之一。而炎症因子是炎症反应的调节及参与因子，说明炎症因子在冠心病的过程中也同样发挥着重要作用，该实验通过测定 AMI 患者经皮冠状动脉介入治疗（ percutaneous coronary intervention,PCI）术前及术后一段时间内血清白细胞介素 6 （ interleu-kin-6,IL-6） 、白细胞介素 18 （ interleukin-18,IL-18） 、高敏 C 反应蛋白（ high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP） 、肿瘤坏死因子-α （ tumor necrosis factor-al-pha,TNF-α） 以及基质金属蛋白酶-9（ matrix metallo-proteinases 9,MMP-9 ） 浓度变化规律，来探讨 PCI治疗后血清炎症因子水平的规律及其与心肌梗死后主要心脏不良事件 （ major adverse cardiac event,MACE） 发生率的关系。

　　1 材料与方法

　　1. 1 病例资料 2013 年 1 月 ~ 2014 年 1 月在安徽医科大学附属第一医院心血管内科确诊为初发 AMI患者 170 例，其中治疗组： 于症状发生 12 h 内成功接受直接 PCI 治疗的 118 例患者，男 66 例，女 52例，年龄 41 ~ 72（ 61. 70 ± 10. 53） 岁，患者均成功接受 PCI,冠脉造影血流分级（ TIMI 分级） 达到Ⅲ级，详细记录患者的一般临床情况、冠状动脉造影和PCI 资料等； 对照组： 经造影确诊为心肌梗死患者，但因以下原因未继续行介入治疗： ① 患者或家属惧怕介入风险或者因经济原因要求药物治疗； ② 造影证实为多支病变，或病变位置不适合行介入治疗； ③患者术中出现不适，不能耐受进一步介入治疗； 共52 例，与患者及家属充分沟通，并签署相关知情同意书，记录留档。AMI 的诊断采用2007 年美国心脏病协会 （ ACC） /美国心脏协会 （ AHA） 的诊断标准[3],符合至少 4 条： ① 典型缺血性胸痛症状持续30 min 以上； ② 心电图特征性动态演变； ③ 心肌坏死生化标志物符合心肌梗死的特征性变化； ④ 冠状动脉造影显示，梗死相关动脉解剖可以采用 PCI.

　　入选患者均知情同意，经医院伦理委员会批准。排除标准： ① 既往心肌梗死病史； ② 曾行经皮冠脉成形术或支架植入术； ③ 严重心功能不全，射血分数< 30% ; ④ 排除合并自身免疫性疾病以及肝功能异常者； ⑤ 排除合并急慢性感染、血液病、恶性肿瘤和慢性肾病的患者； ⑥ 排除 3 个月内有外伤、手术和严重感染的患者； ⑦ 近期曾服用糖皮质激素或免疫抑制剂的患者。两组年龄、性别、体重指数（ bodymass index,BMI） 以及合并其他危险因素的情况差异无统计学意义。

　　1. 2 方法

　　1. 2. 1 治疗方法 冠状动脉造影及 PCI 均按常规方法进行。按标准 Judkins 法选股动脉或桡动脉入路行冠状动脉造影检查，确认梗死相关动脉。PCI术成功标准： 支架植入后病变部位血管管腔明显增大，血管残余狭窄 <20%,无手术和临床并发症（ 如死亡、心肌梗死、急诊靶病变血管重建等）[4].术前按常规方法口服抗血小板药物，予负荷量阿司匹林300 mg、氯吡格雷 300 mg,术中用普通肝素 100 ~150 U / kg,维持术中活化凝血时间 > 300 s,术后继以维持量阿司匹林300 mg/d、1 个月后改为100 mg/d、终生服用，氯吡格雷 75 mg / d、至少口服 1 年。

　　AMI 患者围术期常规给予低分子肝素治疗 5 ~ 7 d.扩张冠状动脉、强心、降压、调脂、降血糖等治疗均按常规方法进行。

　　1. 2. 2 标本采集 所有 AMI 患者分别于发病后 6~ 12 h 内（ PCI 术前） 和术后 12、24、48 h 及 90 d 抽静脉血 3 ~5 ml,注入已预先加入 EDTA 及抑肽酶的试管中，立即放置冰上，于高速冷冻离心机中 3 000r / min 离心 15 min,分离出血清，置于 - 70 ℃ 冰箱集中保存待检，避免反复冻溶。应用 ELISA 法测定118 例 PCI 患者以及 52 例 CAG 患者血清中 IL-6、IL-18、hs-CRP、TNF-α 以及 MMP-9 的水平，试剂盒购自德国 IBL 公司，检测由专业试验技术人员严格按照操作说明进行测定，检测仪器为美国 Bio-Rad公司生产的酶标仪 MODEL-550.

　　1. 2. 3 MACE 发生情况 治疗组患者随访观察术后 90 d 内 MACE 的发生，包括心绞痛、非致死性再梗死、梗死相关血管再次血运重建、心力衰竭及心源性死亡[5].采用门诊或电话随访方式，观察期为 90d,根据 90 d 是否发生 MACE 分为 MACE 组和无MACE 组。

　　1. 3 统计学处理 应用 SPSS 17. 0 软件进行分析，计量资料以珋x ± s 表示，组间计量资料比较用两独立样本 t 检验，分类资料用 Fisher 确切概率法或 χ2检验。诊断性冠脉造影前后的对比以及 PCI 术前后对照采用配对 t 检验。PCI 不同时间点间应用重复测量的方差分析。PCI 不同病变程度进行 Spearman等级相关分析。采用单因素 Logistic 回归分析进行危险因素初筛，采用多因素 Logistic 回归分析进一步揭示不同因素对因变量的作用大小。PCI 后 IL-6、IL-18、hs-CRP 及 TNF-α 对 AMI 患者 MACE 发生，以发生比率（ odds ratio,OR） 描述变量与结局的关系。

　　2 结果

　　2. 1 一般资料 治疗组与对照组年龄、性别、BMI分布差异无统计学意义（ P > 0. 05） ,提示 PCI 组与CAG 组具有比较好的可比性。见表 1.

　　2. 2 两组患者炎症因子血清水平变化 两组患者的炎症因子水平见表 2、3.两组之间血清 IL-6、IL-18、hs-CRP、TNF-α、MMP-9 基础水平，差异无统计学意义（ P >0. 05） .对照组手术前后各指标各时间点的变化差异无统计学意义（ F = 2. 498,P > 0. 05） .

　　治疗组 IL-6、IL-18、hs-CRP、TNF-α 术后 12、24、48 h水平均较术前显著升高并先后在此期间达到高峰，其后开始下降，且差异均有统计学意义（ F =4. 173,P < 0. 05） ; 各指标术后 90 d 的血清浓度已恢复至术前水平（ P >0. 05） ,与发病48 h 时的水平相比，均有显著下降（ P <0. 05） ; 而治疗组 MMP-9 术后水平平稳，各时间点均较术前基础水平变化无统计学意义（ P >0. 05） .

　　2. 3 血清 IL-6、IL-18、hs-CRP、TNF-α 水平与MACE 的关系 治疗组于发病后随访 90 d,共 42例患者出现 MACE,其中再发心肌梗死 4 例、心绞痛21 例、心力衰竭 12 例、血运重建 5 例、心源性死亡 0例。根据 MACE 发生情况分为 MACE 组（ 42 例） 和无 MACE 组（ 76 例） 两个亚组，应用 t 检验比较两个亚组之间发病 3 d 时间点 IL-6、IL-18、hs-CRP、TNF-α 水平差异，见表 4.MACE 组中 IL-6、IL-18、hs-CRP 和 TNF-α 的水平显著高于无 MACE 组 （ P <0. 05） .

　　2. 4 PCI 术后血清 IL-6、IL-18、hs-CRP、TNF-α 水平及相关参数对近期并发症的预测 以近期并发症作为因变量，以年龄、性别、BMI、高血压病、糖尿病、吸烟、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、纤维蛋白原、IL-6、IL-18、hs-CRP、TNF-α 作为自变量，首先经单因素 Logistic 回归分析显示 PCI 术后 IL-6、IL-18、hs-CRP、TNF-α 水平、高血压、糖尿病、纤维蛋白原，对 PCI 术后早期并发症均有较高的预测价值。再以早期并发症作为因变量，以 P <0. 01 的因素作为自变量，进一步作多元逐步 Logistic回归分析，高血压（ OR = 2. 513,95% CI: 1. 127 ~12. 475） ,糖尿病（ OR = 2. 363,CI: 1. 247 ~ 10. 384） ,PCI 术 后 IL-6 水 平 （ OR = 4. 122,CI: 2. 351 ~15. 159 ） 、IL-18 水 平 （ OR = 3. 987,CI: 2. 031  ~14. 853） 、hsCRP 水 平 （ OR = 2. 143,CI: 1. 317 ~13. 572） 、TNF-α 水 平 （ OR = 4. 185,CI: 2. 071 ~17. 661） 更为显著，见表 5.

　　3 讨论

　　近年来，炎症反应在冠脉粥样硬化病变的发生、发展、转归以及冠脉支架再狭窄中的作用日益受到重视。PCI 由于能早期、快速、充分、有效地开通梗死相关血管，恢复前向性血流而有效地降低死亡率，但同时由此引起的炎性反应以及不良心血管事件也日益受到广泛的关注。Stone et al[6]认为 PCI 引发炎性反应的机制大致有机械损伤与缺血 - 再灌注两方面，PCI 导致斑块破裂、动脉壁破坏及血管内皮损伤、炎性因子及趋化因子释放，促使白细胞进入组织。另外，PCI 过程中反复出现球囊扩张阻塞冠状动脉，引起心肌缺血，缺血心肌的再灌注引发一系列不良事件，导致比缺血损伤更严重的心肌损伤。目前关于炎症因子在接受直接 PCI 的 AMI 患者预后中的预测价值的依然不多，且不够全面深入。

　　IL-6 是一种具有多种生物活性的细胞因子，Wassmann et al[7]发现 IL-6 促进巨噬细胞表面低密度脂蛋白受体合成及巨噬细胞对低密度脂蛋白摄取，加速脂质沉积，因此 IL-6 和不稳定斑块密切相关。IL-18 是重要的促炎症因子之一，可通过诱导IFN-γ 的产生参与动脉粥样硬化斑块内的炎症反应，促进血管平滑肌细胞及单核细胞表达基质金属蛋白酶，加速斑块细胞外基质降解，降低粥样硬化斑块稳定性[8].hs-CRP 是一种由肝脏合成的急性时相蛋白，系炎性细胞激活后产生 IL-6 等细胞因子刺激肝脏合成，能激活补体系统、参与炎症反应[9].

　　Ridker et al[10]认为 hs-CRP 是12 项心血管疾病标志物中预测作用最强的新的冠心病独立的预测指标。TNF-α 是机体一种具有多种功能的炎症细胞因子，可导致炎症、细胞坏死和新血管的形成，并促进内皮素产生而导致血管壁的损伤，因而具有促动脉粥样硬化作用[11].

　　本研究显示，AMI 患者中行 PCI 者血清 IL-6、IL-18、hs-CRP、TNF-α 水平较术前有显著增高，而单纯行 CAG 组者术后血清 IL-6、IL-18、hs-CRP、TNF-α水平较术前无明显变化，提示 PCI 术可能在短期内触发并加重了冠状动脉的这种炎症反应。

　　同时，本研究在 AMI 患者成功接受 PCI 术后进行了为期 90 d 的随访，记录主要 MACE 事件的发生情况，本研究表明 PCI 术后血清 IL-6、IL-18、hs-CRP、TNF-α 水平与患者的近期预后密切相关。在AMI 患者 PCI 术后 90 d 的 MACE 事件调查结果显示 MACE 组中血清 IL-6、IL-18、hs-CRP、TNF-α 的水平显著高于无 MACE 组； 单因素及多元逐步 Logistic回归分析发现 PCI 术后血清 IL-6、IL-18、hs-CRP、TNF-α 水平以及血压、血糖均对 PCI 术后早期并发症具有显著的预测价值，证实了血清 IL-6、IL-18、hs-CRP、TNF-α 水平可以直接用以判断接受 PCI 术患者的近期预后，这对临床早日识别高危患者，指导临床进行 AMI 患者 PCI 术后早期抗炎治疗及术后针对性的干预提供新的思路及理论依据，具有重要的参考价值。