T制药公司质量管理主要问题

　　第 4 章 T 制药公司质量管理主要问题
　　
　　4.1 供应商管理与内部质量管理存在问题

　　4.1.1 供应商存在交付不及时问题
　　
　　部分物料存在供货不及时的情况，导致无法按计划进行投料和检验。生产计划排好了，原材料或者在途、或者待检，这些现象在投料、内外包装工序都存在，造成停工和等待检验的情况，管理比较混乱。某片剂品种辅料都齐备，采购的原料还在途，好不容易原料到货了，因为需要进行微生物检验至少得 5 天；原料检验合格后进行投料、制粒和压片，内包装时瓶子不够用又多等了 5 天；后面外包装工序的标签、小盒、纸箱等包材也或多或少存在供应不上的问题。供应商交付不及时浪费了企业的资源和增大了质量管理的风险。

　　4.1.2 供应商提供的物料不合格问题

　　不管是原料、辅料，还是内、外包装材料，都存在少数批次检验不合格的问题。

　　需要进行退换货，走偏差处理流程，经审核放行后才能投入生产。物料不合格影响了生产进度和质量管理成本。

　　4.1.3 内部产供销平衡存在问题

　　某主要生产品种，安全库存是 1000 箱，由于跟销售的衔接没做好，销售计划跟进不及时，总是库存 2000 多箱。不仅增大了库存的压力，有时成品货架仓位不够不能按货架区域入位，影响了药品的养护质量。

　　4.2 生产过程中存在的质量问题

　　4.2.1 部分产品合格率较低

　　T 制药公司产品主要是固体制剂，包括片剂、硬胶囊剂、颗粒剂，目前取得批准可以生产的有 26 个品种，加上 2 个取得委托加工许可的品种，有生产资格的品种共计 28 个，日常常规生产的品种 10 多个。在 10 几个产品的生产过程中存在质量不稳定的情况，如 2012 年某品种中间产品干燥失重超标 8 批次，脆碎度不合格 3 批次，相对于全年生产的 50 批次合格率仅为 78%；另一品种铝塑包装完后发现裂片 3 批次，相对于全年生产的 20 批次合格率仅为 85%；成品的一次合格率平均水平更是低于98%。

　　4.2.2 处理不合格产品增加成本

　　为了确保产品质量合格，不合格的中间产品不得进入下道工序，不合格的成品不得出厂。在中间产品一次检验不合格后，通过评估后对可以进行返工达到质量要求的会进行返工处理，返工完毕会再次申请取样检验，导致了检验成本的提高和人力物力的浪费。同时，处理不合格的中间产品也带来了生产成本的增加，造成资源浪费并影响正常的生产计划。

　　4.3 硬件设施存在的问题

　　4.3.1 部分设备老化更新存在问题

　　车间部分旧设备不是采用不锈钢材质，而是铁质电镀而成。受环境湿度和空气氧化的影响，在运行一段时间后，这些设备表面或者螺丝等就会出现生锈的现象。硬胶囊剂 GMP 延期认证时发现“自动泡罩包装机（编号 2004010129）部分表面生锈”的问题，另外一次委托加工药监部门检查也发现“摇摆式颗粒机内部螺丝已生锈”的问题，公司质量部门组织的自检过程中也发现过几次同样的问题。洁净区设备生锈，尤其是发生与药品直接接触的表面生锈，有可能带入药品中，给药品安全带来隐患，设备的更新和零件的更换噬需解决，以保证产品质量和药品安全。

　　4.3.2 现用设备维护保养存在问题

　　设备部门有 2 人轮班，负责生产时设备的维修处理工作，处理设备的突发故障，然而各种小故障仍然是经常出现。曾经有一个月湿法制粒机就坏了 2 次，甚至有一台压片机由于年久失修压力不稳定，导致压出来的片子脆碎度不合格，造成了大量人力物力的浪费。检查中也是发现“总混设备机门未封闭，内部有污迹，不清洁，还放置有杂物”的现象，以及“湿法制粒机的搅拌时间、搅拌电流和制粒电流未校准”的现象。设备的维护保养不跟上，不按固定周期对关键设备进行大修，直接影响的产品质量和效益。

　　4.4 软件管理存在问题

　　4.4.1 人员培训及效果存在问题

　　个别人员岗位操作知识培训不到位，如硬胶囊剂 GMP 延续认证检查中 QC 人员对干燥和恒重的概念不清楚，对大肠埃希菌阳性对照菌液稀释后的存放时间不明确。

　　不仅是生产部门的人员培训，还是质量控制部门的人员培训，都存在效果不好的问题，没有做到“应知应会”，在内部和外部的质量评审时，问题暴露很明显。

　　4.4.2 文件系统存在问题

　　GMP 是一个质量管理体系，所有管理都要形成文件，通过实践过程不断完善和修订文件，达到理论和实践相辅相成的效果。现实情况是，文件制定出来后基本是应付检查的，多年不会修订，在柜子里睡大觉。虽然大部分情况操作跟文件还是相符的，但是有些实际操作中出现了问题，因为怕麻烦，就各凭经验或者领导拍脑袋解决问题，解决完了又不对相应的文件进行修订和更新。这样就产生了很多实际操作跟文件不相符合的问题，文件管理对质量的可控性大大降低。

　　4.4.3 验证管理存在问题

　　委托加工现场检查发现：复方氢氧化铝片工艺验证不完善，未明确关键工艺参数；3 批验证批量为最小批量 24 万片，未验证商业化生产正常批量；中间产品质量控制取样计划不合理，如：制粒过程颗粒的质量属性、干燥后颗粒的含水量、混合后颗粒均匀性、压片过程中素片质量等；未明确稳定性考察计划。检验方法因为大多是《中国药典》上法定的分析方法，几乎没做过确认和验证的工作，仅仅部分检验设备有验证；其他设备验证、清洁验证也或多或少的存在问题。

　　上述种种质量问题的产生并不是孤立存在的，也体现在历次 GMP 认证检查中，历年 GMP 检查缺陷情况举例见表 4.1【表4.1】