T制药公司GMP实施现状

　　第 3 章 T 制药公司 GMP 实施现状

　　3.1GMP 质量管理体系概述

　　3.1.1 实施 GMP 的原因和意义GMP 是从药品生产经验中获取经验教训的总结。人类社会在经历了 12 次较大的药物灾难，特别是 20 世纪出现了最大的药物灾难“反应停”事件后，公众要求对药品制剂严格监督的法律。在此背景下，美国于 1962 年修订了《联邦食品药品化妆品法》（Federal Food Drug CosmeticAct）。

　　3.1.2 国外 GMP 实施概况GMP 作为制药企业药品生产和质量的法规，在国外已有三十年的历史。美国 FDA于 1963 年首先颁布了 GMP，这是世界上最早的一部 GMP，在实施过程中，经过数次修订，可以说是至今较为完善、内容较详细、标准最高的 GMP。现在美国要求，凡是向美国出口药品的制药企业以及在美国境内生产药品的制药企业，都要符合美国GMP 要求。

　　1969 年世界卫生组织（WHO）也颁发了自己的 GMP，并向各成员国家推荐，受到许多国家和组织的重视，经过三次的修改，也是一部较全面的 GMP。

　　1971 年，英国制订了《GMP》（第一版），1977 年又修订了第二版；1983 年公布了第三版，现已由欧共体 GMP 替代。

　　1972 年，欧共体公布了《GMP 总则》指导欧共体国家药品生产，1983 年进行了较大的修订，1989 年又公布了新的 GMP，并编制了一本《补充指南》。1992 年又公布了欧洲共同体药品生产管理规范新版本。

　　1974 年，日本以 WHO 的 GMP 为蓝本，颁布了自己的 GMP，现已作为一个法规来执行。

　　1988 年，东南亚国家联盟也制订了自己的 GMP，作为东南亚联盟各国实施 GMP的文本。

　　此外，德国、法国、瑞士、澳大利亚、韩国、新西兰、马来西亚及中国台湾等国家和地区，也先后制订了 GMP，到目前为止，世界上已有 100 多个国家、地区实施了 GMP或准备实施 GMP。当今世界上 GMP 分为三种类型。

　　国家颁发的 GMP，例如：中华人民共和国国家药品监督管理局颁布的《药品生产质量管理规范》（1998 年修订）；美国 FDA 颁布的《cGMP》（现行 GMP）；日本厚生省颁布的《GMP》。

　　地区性制订的 GMP，例如：欧洲共同体颁布的《GMP》；东南亚国家联盟颁布的《GMP》。

　　国际组织制订的 GMP，例如：世界卫生组织（WHO）颁布的《GMP》（1991 年）。

　　3.1.3 中国 GMP 发展、实施概况我国提出在制药企业中推行 GMP 是在八十年代初，比最早提出 GMP 的美国，迟了二十年。

　　1982 年，中国医药工业公司参照一些先进国家的 GMP 制订了《药品生产管理规范》（试行稿），并开始在一些制药企业试行。

　　1984，中国医药工业公司又对 1982 年的《药品生产管理规范》（试行稿）进行修改，变成《药品生产管理规范》（修订稿），经原国家医药管理局审查后，正式颁布在全国推行。

　　1988 年，根据《药品管理法》，国家卫生部颁布了我国第一部《药品生产质量管理规范》（1988 年版），作为正式法规执行。

　　1991 年，根据《药品管理法实施办法》的规定，原国家医药管理局成立了推行GMP、GSP 委员会，协助国家医药管理局，负责组织医药行业实施 GMP 和 GSP 工作。

　　1992 年，国家卫生部又对《药品生产质量管理规范》（1988 年版）进行修订，变成《药品生产质量管理规范》（1992 年修订）。

　　1992 年，中国医药工业公司为了使药品生产企业更好地实施 GMP，出版了 GMP实施指南，对 GMP 中一些中文，作了比较具体的技术指导，起到比较好的效果。

　　1993 年，原国家医药管理局制订了我国实施 GMP 的八年规划（1983 年至 2000年）。提出“总体规划，分步实施”的原则，按剂型的先后，在规划的年限内，达到GMP 的要求。

　　1995 年，经国家技术监督局批准，成立了中国药品认证委员会，并开始接受企业的 GMP 认证申请和开展认证工作。

　　1995 年至 1997 年原国家医药管理局分别制订了《粉针剂实施＜药品生产质量管理规范＞指南》、《大容量注射液实施＜药品生产质量管理规范＞指南》、《原料药实施＜药品生产质量管理规范＞指南》和《片剂、硬胶囊剂、颗粒剂实施＜药品生产质量管理规范＞指南和检查细则》等指导文件，并开展了粉针剂和大容量注射液剂型的GMP 达标验收工作。

　　1998 年，国家药品监督管理局总结近几年来实施 GMP 的情况，对 1992 年修订订的 GMP 进行修订，于 1999 年 6 月 18 日颁布了《药品生产质量管理规范》（1998年修订），1999 年 8 月 1 日起施行，使我国的 GMP 更加完善，更加切合国情、更加严谨，便于药品生产企业执行。

　　2011 年，卫生部发布了《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》，自 2011 年 3月 1 日起施行。2010 年版 GMP 从提出修订到文本上报历经 9 年，在修订过程中着重排除了以往对 GMP 搭载的某些不属于它的内容，还原其主要针对质量风险控制体系的本源。新版 GMP 相较 1998 年版 GMP，在内容上作了大幅度修订，在主体水平上略高于 WHO 的 GMP 标准，略低于欧盟标准，达到了当代国际 GMP 的基本水平，将成为我国医药产业以中国姿态迈入国际 GMP 轨道的一个里程碑。

　　3.2T 制药公司 GMP 质量管理现状

    3.2.1T 制药公司简单介绍及经营情况T 制药公司最早成立于 2002 年，是一家集科研、生产、经营、投资为一体的现代化高科技医药企业。由下属生产、科研、经营 3 个子公司组成。产品方面，目前拥有片剂、胶、颗粒固体制剂生产线及保健品生产线，产品涵盖消化科、抗感染科和心脑血管科等。T 公司致力于高能级梯队产品的研发，从质量与成本上取得市场竞争力，先后将经营领域扩大到药品的商业批发、零售和进出口贸易，实现了从药品生产、批发和终端销售的一条龙医药产业链。T 公司始终把“通过重组盘活、壮大自身，通过购并、联合实现优势互补，多品种发展，国际化经营”的理念贯穿在企业的发展历程中。现有主要业务类型为：临床销售、招商销售、普药销售、保健品销售、出口销售。

　　2009 年至 2011 年，T 制药公司的主营收入及利润呈明显下降趋势，盈利能力和增长能力也在大幅下降。表 3.1 为 T 制药公司 2009 年至 2011 年财务情况。【表3.1】

　　
　　3.2.2T 制药公司 GMP 质量管理现状一．T 制药公司产品 GMP 认证情况

　　自 2005 年首个产品通过 GMP（98 版）认证以来，T 制药公司旗下 26 个制剂品种全部在 2010 年进行了再注册并取得注册证，同年年底通过国家 GMP（98 版） 复认证并获得 GMP （98 版）证书。GMP（98 版）证书有效期为 5 年，片剂 2010 年年底通过认证，硬胶囊剂 GMP（98 版）证书到期后于 2012 年申请并通过了 GMP（98版）延续认证，因 2015 年年底前所有剂型必须强制通过 GMP（2010 版），所以目前T 公司持有的 GMP（98 版）证书有效期均为 2015 年 12 月 31 日。

　　二．组织架构与各职能部门运营情况

　　T 制药公司的生产、质量管理机构相互独立，生产负责人与质量负责人无兼任情况。质量管理机构由质量负责人负责，向企业负责人和总经理汇报；生产管理机构由生产负责人负责，向企业负责人汇报。下属各职能部门的架构划分符合 GMP98 版规范的管理要求。质量管理架构图和公司组织架构图如以下图例 3.1,3.2。【图3.1-2】
 

　　

　　生产部根据市场营销部的销售计划，组织安排车间的每日排产计划；设备部负责生产车间、QC 实验室的设备、设施的维修和维护保养，水处理系统和空气净化系统的运行和维护保养，以及所有厂房设施的维护保养；供应部分采购和仓储两部分，采购负责按照生产部的排产计划进行物料的购进，仓库负责物料的验收、储存和请验、成品的储存和发运；行政人事部负责按部门的用人计划进行人员招聘，各部门职能职责的管理，员工健康档案、人员培训档案的管理；质量部负责物料与产品的质量保证和质量检验，履行质量保证（QA）和质量控制（QC）两大职能。

　　QA 的职能主要包括：

　　（1） 对 GMP 规范的实施和产品质量负责。

　　（2） 组织起草并审核质量保证文件，负责所有生产质量管理标准的审核及操作标准和记录的批准工作，并监督检查执行情况。

　　（3） 实施对生产全过程的监督检查及参与偏差和变更处理。

　　（4） 有决定原料、辅料、中间产品投料及审核成品发放前的批生产记录。

　　（5） 有决定内、外包装材料、标签、使用说明书等的使用权利。

　　（6） 审核退回品及不合格品的处理意见。

　　（7） 负责对正式生产的产品建立质量档案。

　　（8） 参与质量事故的处理并统计上报，并对重大质量事故向药品监督管理部门报告。

　　（9） 定期开展用户访问。

　　（10） 负责收集有关质量信息，处理关于质量问题的投诉。

　　（11）组织对供应商的质量审计和供应商资料的审核。

　　（12） 管理、协调验证工作。

　　（13） 按 GMP 的要求组织内部自查并监督改进措施的执行落实情况。

　　（14） 负责对 ADR 的信息进行分析、评估、分类。负责组织讨论 ADR 处理方案（措施），以及方案（措施）的制订。

　　（15） 负责建立药品不良反应监测报告制度，并设专人管理。负责对药品不良反应及时向本地食品药品监督管理局报告。负责 ADR 处理方案（措施）的具体实施、跟踪、监督、检查及所有资料的收集、整理、建档。并将ADR 报告给药品监督管理部门。负责组织对 B 型 ADR 进行生产过程及质量检验、质量监督管理方面的调查。

　　（16） 负责制订质量检查人员（包括兼职）的职责，并保证其工作的正常进行。

　　（17） 负责质量检查人员的专业培训，参与对公司各类人员的 GMP 知识和药品质量意识的培训和教育工作。

　　（18） 定期向药品监督管理部门汇报药品生产的质量情况，接受药品监督部门的业务指导。（19） 协助组织 GMP 自检。

　　QC 的职能主要包括：

　　（1） 组织起草质量控制文件，并监督检查执行情况。

　　（2） 负责制订起始物料、中间体、成品内控质量标准，检验操作规程和取样操作规程。

　　（3） 对报送药检所的新产品临床用或生产用质量标准（草案）进行复核，并进行修订。对报送药检所的产品工艺改进、质量标准提高及试行质量标准转正前的草案进行复核，并进行修订。

　　（4） 负责物料的取样、检验、留样及出具检验报告书。

　　（5） 负责对个人卫生、工艺卫生、环境卫生以及工艺用水的监测。

　　（6） 负责制定原料、辅料、包装材料、中间产品及成品的贮存期，负责产品的留样观察，并对产品质量稳定性进行评价。

　　（7） 负责按药品质量稳定性考察计划、原始数据的分析汇总报告。

　　（8） 负责验证工作中样品的抽样、检验。

　　（9） 负责做好原料、辅料、包装材料质量检验指标的统计工作。

　　（10） 负责收集质量信息，并做好反馈工作。

　　（11）负责检验仪器的维护、保养。

　　（12） 负责本部门计量设备、计量器皿的管理，强检的设备提前通知设备计量室。

　　（13） 负责质量检验人员、过程控制人员的检验专业的理论与技能考核，参与对公司营销人员的 GMP 知识和药品质量意识的培训和教育工作。

　　（14） 接受药品检验部门的业务指导。

　　（15） 负责制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品(或对照品)、滴定液、培养基等管理办法。

　　T 制药公司按年度制定人员培训计划，每年进行一到二次的全员 GMP 培训和考核，新进员工需进行入职培训、健康体检和相关岗位的制度和操作规程的培训并经考核合格后方能上岗。T 制药公司的人员培训情况符合 GMP98 版规范的要求。

　　三． 厂房设施、公用系统及设备等硬件条件

　　T 制药公司建设有符合 GMP98 版规范要求的生产车间、QC 实验室、仓库，符合 GMP98 版 10 万级标准的车间洁净区和 QC 微生物检验室净化区，设置了满足生产需要并经过验证的空气净化系统、水处理系统，设有符合生产工艺要求和满足生产能力的关键设备。

　　四．生产质量管理情况

　　T 制药公司的生产过程由班组长监督、工艺员工艺查证、质量部 QA 现场全程监控，投料和印字等关键工序必须有双人复核并经 QA 确认，公司每周定期组织巡查GMP 的执行情况，防止差错和混淆、污染和交叉污染。

　　固体制剂涉及的原辅料较多，由车间物料管理员专人发放至配料工序，称量由操作人进行、班组长复核和 QA 现场确认。生产过程按照规定的程序进行操作，中间产品的质量控制由车间请验、QA 取样、QC 检验合格后方能放行进入下道工序。生产前检查和生产结束后清场均由 QA 进行确认，不合格的随时纠正或者重新清场。生产记录由 QA 进行发放至各工序。出现的任何偏差如物料平衡或收率超出标准要求等需要进行详细调查并执行偏差处理程序，经评估确认不影响产品质量后方可放行。影响到产品质量的偏差要进行质量事故处理，由质量部组织车间管理人员和操作人员分析原因，所涉及的物料或产品作不合格品处理。

　　以上情况表明，T 制药公司的生产质量管理达到了 GMP98 版规范的要求。但是，由于 GMP98 版规范本身属于法规性文件，对药品生产质量的具体实施其规范作用大于指导意义。T 制药公司虽然通过了 GMP98 版的认证，仍然存在一些不符合 GMP要求的一般缺陷和质量管理问题，面对新版 GMP 的更高要求，质量管理和改进可以说是任重而道远。