热射病致多系统损害治疗结果与讨论

　　结果
　　
　　大部分患者发病后2?6小时内送往医院，抢救及时，入院后2小时内体温降至38.5°C以下；本文患者热射病致多系统损害，观察患者病情变化，发现所有患者病情在1?2天达到发病高峰，表现为患者入院1?2天内，意识障碍程度逐渐加重，之后逐渐恢复，所有患者神志清醒后均有不同程度的精神症状、运动及言语障碍；实验室检查项目：血常规、血生化、肝肾功、心肌酶谱、血凝系列等随病情变化而变化，大部分患者在入院1?3天内达到异常值峰值（本文称此期为“最佳干预时间”），至出院之前逐渐恢复正常值范围。本文患者烦脑影像学表现主要为CNS脑皮质水肿、急性脑梗死，出院前行MRI未见异常信号。病例2住院14天神经肌电图示神经源性损伤（周围神经病变，轴索损害）；腰穿脑脊液检查：脑脊液细胞学正常，脑脊液蛋白1589mg/L,潘氏试验（+ ）。病例8住院10天后肌电图示四肢周围神经病变（轴索损害为主，感觉、运动均受累）。患者平均住院时间为27. 38 ±8. 50天。

　　9例患者在治疗期间均表现有不同程度的言语不清、肌力减弱、共济失调。

　　截止到2014. 06患者出院后随访情况如下：5号患者出院后1个月死亡；6、8号患者出院后9个月被动卧位，仍言语不清、四肢肌力为III-级；7、9号患者痊愈；其余患者表现有不同程度的言语欠清、行动迟缓、共济失调，另外3号患者伴有明显记忆减退，1年后随访未再加重。综上9例患者，热射病所致CNS损害较其他各系统严重，高温对神经元细胞的损害具有不可逆性易遗留神经系统后遗症，给患者及家庭造成重大负担，因此重症中暑的治疗迅速恢复患者意识至关重要。

　　讨论
　　
　　科学家预测严峻的气候极有可能会增加热浪袭击的频率及程度，产生“都市热岛效应”,引发的“健康效应”给人类生活造成极大的影响，使之成为21世纪全球医疗界的一大挑战。热射病因其发病急剧、致残率高、致死率高，引起全球人们广泛重视。研究发现患有慢性疾病（神经系统、心血管、肺、肾疾病、糖尿病、肥胖、精神病等）者对高热较敏感，患病风险较大，小儿、老人、于高温高湿条件下作业的人员也为高危人群，常用药物（抗精神病、抗抑郁、利尿、抗胆碱能、抗组胺类药物）干扰体温调节机制，增加患病风险[2].正常情况下，人体通过传导、对流、福射及蒸发4种途径散热，如果高湿环境下温度超过皮肤温度（32?35°C），4种散热途径则被切断，外界大量的热传入人体，加上劳动时代谢产热量增加，人体对热应激的两种生理防御机能（血液循环调节和出汗调节）都不足以对抗强大的热应激，致使体内积热，核心体温升高，体温调节中枢功能障碍如不能及时处理，最终发展为热射病。

　　分析患者神经影像学表现、临床表现及预后，总结如下几点：（1）本文热射病患者中除2例入院时未行颜脑影像检查的，7例CNS影像表现脑皮质水肿，其中急性脑梗死2例。国内外文献报道热射病致中枢神经系统损伤除有脑肿胀影像表现外还示有脑出血，脑皮质、脑白质、胼胝体压部、尾状核、外囊、丘脑、海马、小脑、脊髓损伤等表现[“‘3].八1:511}111:0「1156_等报道的1例可逆性局灶性皮质损伤，无CNS后遗症，认为是血管性水肿；本文7、8号入院时项脑影像呈弥漫性脑水肿，经干预后疫愈，未遗留神经系统后遗症，中枢神经系统损伤为可逆性损伤，同样考虑此2例脑水肿可能呈现为血管源性水肿。Fujioka [”“等一病例分析中用表观弥散系数（ADC）图联合DWI区分细胞毒性水肿与血管源性水肿，证实细胞毒性水肿可导致不可逆性损伤，文中患者小脑皮质DWI示高信号而ADC图呈低信号，影像表现支持细胞毒性水肿，充分治疗2月后仍伴有严重的小脑后遗症，这同样说明临床表现支持影像学改变；本文7例患者尽管入院后及时给予多途径干预，出院后随访仍死亡1例、遗留不同程度CNS后遗症6例，因而笔者推理此7例热射病患者CNS损伤是细胞毒性水肿所致皮层神经元细胞不可逆性损伤。综合分析各案例报道：（1）高热所致CNS损伤呈多类型、多部位，热射病中血管源性水肿所致CNS损伤治疗及时可疫愈，而细胞毒性水肿易致不可逆性损伤。

　　（2）肠道内毒素释放入血引发的脓毒血症导致卢页内微血管病变如DIC可使小血管缺血而致腔隙性脑梗死，在正常情况下腔梗并不足以弓I起严重神经缺损表现，预后一般良好[^,而本文患者影像表现较轻，临床神经缺损症状重并伴有较差预后，众所周知大脑神经元为不可再生细胞，究其原因可能是脑组织广泛神经元细胞变性坏死['6-'7].人类可在临界高温41.6?42°C中耐受45min?8h[i8],尤其含HSP浓度最高的小脑蒲肯野细胞对直接热损伤具有高度敏感性可直接导致细胞调亡，加之炎性因子以及热应激所致的氧自由基、丙二醛等破坏脑细胞[2”],引起较严重的临床表现及不良预后。（3） 2小时内未将体温降至38. 5°C的热射病患者，病情较重，迁延时间长，预后差[2'],现证实热射病在急性期炎症反应具有局限性，随着病情进展继发为SIRS[22],充分说明“最佳干预时间”的重要性；由于热射病是一种进展性多系统损害综合征，尽管发病后及时物理降温至正常范围，也不能阻止病情进展_,过早停止治疗错过“最佳干预时间”,病情持续进展，预后较差，因此超早期多方案、多方向，预防治疗齐头并进至关重要。（4）年龄、体温、意识状态、基础病、Glasgow昏迷评分、肌张力、病理反射等对评价神经系统预后有一定的综合相关性，本文病例少，统计分析误差较大，不易行Logitic多因素回归分析，有待大样本进一步探究。

　　病例5既往有癫痫病病史，发病时伴抽搐，家属自行注射镇静药物及物理降温，体温维持在4（rc达3小时以上，入院后尽管给予充分治疗，但仍旧处于昏迷状态，出院1个月后死亡。Carmine Franco Muccio['']等曾报道一例中暑病例：

　　36岁癫痫男性中暑并发CNS多处损伤，住院治疗6个月后仍有严重的神经系统后遗症。这都说明伴有基础病史特别是神经系统疾病的热射病患者，病情进展迅速，病情重，预后差。

　　病例2发病初意识不清，于外院救治，体温持续不降维持在4（rc以上达2. 5小时，在治疗过程中症状逐渐好转，14天后症状突然加重，言语不清较前加重，声音顿观，吞咽困难，咽反射减弱，四肢肌力减退，膝腱反射减弱至消失。神经肌电图检查示神经源性损伤（周围神经病变，轴索损害）。腰穿脑脊液检查：脑脊液细胞在正常范围，脑脊液蛋白为1589ing/L,潘氏试验阳性。根据临床表现及上述检查确诊为中暑致GBS,给予免疫球蛋白及对症治疗后39天后好转出院。病例6治疗期间要求出院，6天后因双下肢水肿再次入院，血尿常规、肝肾功、心肌酶谱及凝血系列均异常，双下肢静脉超声：双下肢腓肠肌静脉血栓形成，治疗5天后出现排尿困难、深反射减弱、肌力减退，根据症状体征初步诊断GBS,患者及家属拒绝进一步检查出院。病例8治疗10天后深反射开始减弱并逐渐至消失、肌力减退，行肌电图示四胲周围神经病变（轴索损害为主，感觉、运动均受累），考虑GBS,给予免疫球蛋白及对症治疗后好转，出院随访患者被动卧床，生活完全不能自理。热射病致GBS报道国内外文献鲜见。1987年，Bouges等报道2例中暑导致周围神经损伤，考虑类似于GBS的外周神经损伤1999年，Pfeiffer等报道1例重症中暑后10天出现GBS,神经电生理示神经脱髓鞘改变，脑脊液高蛋白、高抗-GM1抗体，给予免疫球蛋白、血装中置换后症状改善，出院后14个月仍不能站立，也不能自己穿衣2007年，我国报道1例职业性中暑合并GBS:患者入院时深昏迷，治疗过程中14天开始出现言语不能、吞咽不能，四肢急性对称弛缓性瘫痪，脑脊液蛋白偏高而细胞数目正常，诊断为GBS,患者出院后生活不能自理。

　　上述病例均于两周左右出现并发症：迟发型周围神经损伤，损伤部位多位于四肢、咽喉部，运动、感觉神经均受累，表现为构音障碍、吞咽困难、四肢肌力减退甚至迟缓性瘫疾。上述病例均于热射病病情稳定或好转后病情加重并发GBS,这说明热射病所引发的SIRS致各系统损害在治疗进程中不会因症状改善而终止_,核心体温的正常化可以抑制纤溶降解，却不能抑制已经活化了的并持续存在的凝血途径，以及不断扩大的炎性细胞因子的级联反应[“’乂热射病并发GBS可能是因为炎症细胞因子的释放激活机体免疫系统^]、不完整的血-神经屏障以及周围神经抗原决定簇的暴露共同诱导产生GBS.由于本文两例患者均于14天左右后病情再次加重，因此建议热射病患者持续住院治疗时间至少应>14天，治疗期间早期抗炎治疗及炎症介质的清除可有效改善病情，减轻炎症介质与免疫因子对神经的损伤。很遗憾的是本文这三例患者均未在早期给予抗炎及炎清除症因子的治疗措施。

　　国内外对中暑致CNS损害机制研究颇多，总结如下：（1）体温过高对神经细胞产生直接热损伤，热休克蛋白失去保护作用使蛋白质变性，引起细胞膜稳定性丧失、酶及线粒体功能障碍，导致脑细胞毒性水肿使脑细胞快速死亡（2）中暑时下丘脑、纹状体等处体温调节中枢的物质基础单胺类介质浓度升高：去甲肾上腺素a 2受体和5-轻色胺2型受体介导体温升高，对脑缺血、脑损伤起着重要的作用.（3）多巴胺在热射病诱导的神经元细胞损伤中扮演重要角色。在下丘脑神经元及纹状体神经元，DA释放量随脑缺血时间延长、脑血流量的下降而升高，可能是因为①脑缺血时，细胞内能量不足导致单胺氧化酶活性降低，从而DA的分解减少；②脑组织缺血缺氧时Na+K+-ATP粟活性下降，脑神经元细胞去极化引发细胞外Ca2+大量内流，导致神经元细胞在脑组织能量耗竭前合成的DA大量释放；③脑组织能量缺乏，神经递质的重摄取功能减弱，组织间液有活性DA增多。脑缺血致神经细胞损伤及组织间液的多巴胺明显升高，DA的锐增导致脑灌注压下降和顿内压升高，而这又进一步加重脑缺血，脑血流量随之减少，形成恶性循环，加重神经元损伤DA不仅能够协同兴奋性氨基酸（EAA）增强其毒性作用，还可以通过多途径促进EAA的释放，此外谷氨酸通过增强酪氨酸轻化酶的活性以及结合N-甲基天门冬氨酸（NMDA）受体，分别促进DA合成及释放，DA与EAA的相互作用明显加剧神经元的损伤_.多巴胺通过自氧化、启动链式不饱和脂肪酸过氧化等反应，诱导细胞不断产生新的自由基和或活性氧，同时，组织缺氧干扰谷胱甘肽还原酶系统，脑组织对自由基的清除能力减弱，致使自由基大量堆积，异常增多的自由基加重脑细胞损伤。DA通过与腺苷酸环化酶偶联的方式诱导细胞外Ca2+内流，超载的细胞内Ca2+干扰细胞能量、脂质代谢，氧自由基产生增多破坏血脑屏障致脑水肿、增加颇内压，脑灌注因而减少导致脑细胞缺血缺氧，加速神经细胞变性坏死。Ren等_通过预先在右侧新纹状体注入6-轻基多巴胺可有效减轻此区神经元的损伤证实上述发现。（4）细胞因子作用：热应激条件下机体血液重新分布，皮肤血管扩张，血液大量流向外周以协助散热，内脏血管收缩，尤其消化系统血供明显减少，小肠上皮细胞缺血缺氧致组织能量乏，小肠粘膜屏障完整性遭到破坏，小肠内细菌移位、内毒素（血楽脂多糖）进入血液循环，激活炎症通路导致IL-6、IL-1、TNF-a等炎性因子的释放，炎症的级联放大反应引发了 SIRS,破坏血脑屏障、血脑脊液屏障，导致血管源性脑水肿，血管源性水肿进一步加重导致脑组织缺血缺氧进展为细胞毒性水肿，造成脑细胞一过性或永久性损伤。血管源性水肿是怎样导致细胞永久性的损伤暂时不清楚，一个理论指出长时间水肿引起的局部脑血流量减少与血液重新分布导致的整体低灌注状态致使细胞缺血坏死[5].另外，引起缺血改变的途径涉及凝血功能的异常，过度止血和与类脓毒血症同时产生的微血管病变如DIC可导致小血管缺血损伤，加之促炎因子可激活血管内皮细胞使之具有粘附性，机体为应对内毒素这一反应导致受损组织区血管血栓形成，两种途径均导致脑组织缺血缺氧性损伤[5];脑水肿所致烦内高压使脑灌注量严重不足，导致脑细胞缺血性死亡^;炎症因子及炎症细胞也可直接诱导脑细胞调亡不论何种机制，最终引起CNS损伤的病理生理基础主要是脑缺血、缺氧、神经细胞洞亡或死亡，进而引起各种类型的损伤。

　　对于重症中暑的治疗，近年来医疗界也在不断的探究，笔者总结疗效较好的治疗措施如下：（1）早期快速降温：专家共识重症中暑患者入院后2小时内体温降至38.5°C至关重要[”].体外降温：常用的降温措施包括冰帽、冰越、冰袋、冷水及酒精擦浴、冷水浸浴（2?16°C冷水适用于健康中青年人）等。体内降温：体外降温疗效差者给予冰盐水灌洗胃或直肠；药物降温（苯二氮卓类、安定类药物），可有效控制抽搐、降低脑耗氧量，减少代谢产热，从而达到降温的目的；血液净化近年来正展现出其独特的优势，不仅快速降温，还可以有效清除循环中的炎性因子、代谢产物，有效抑制SIRS进展、阻断MODS、改善全身血流供应为国内外学者所看重；（2）快速扩容，是有效降低核心温度的前提，以晶体为主，结合血楽、蛋白，尽快补足血容量；（3）早期抗凝，热射病时常导致血管内皮细胞损伤和弥散性微血管血栓形成，DIC-旦发生，病死率极高，这便迫切需要早期预防DIC发生发展，降温、补液、血液净化等途径尽管尽可能的去除DIC发病诱因，但却不能阻止已经活化了的凝血途径，因此后续补充凝血因子并给予抗凝治疗极其重要；（4）早期改善微循环；（5）积极器官支持治疗：神经系统方面：脱水降项压、营养神经药物、镇静等脑保护措施；早期促醒对改善预后有一定的影响；糖皮质激素具有改善微循环及抗炎的作用，预防脑水肿，保护血脑屏障，可有效改善热射病患者的预后患者生命体征平稳后及早行高压氧_治疗能够改善脑代谢，恢复脑功能，从而缩短病程，改善预后。其他脏器支持治疗如：给予充分的营养支持治疗；改善通气、抑酸、保肝、保护心肌、预防感染、碱化尿液等治疗。

　　抗炎因子及炎症因子受体措抗剂等阻断炎症通路单胺类神经递质类似物及其受体拮抗剂_、刺激迷走神经增强胆碱能抗炎通路[39‘“]等治疗措施，虽然还处在动物实验阶段，相信在不久的将来随着热射病发病机制的明朗化，会为热射病的治疗开辟新途径。

　　随着全球气候的恶化，高温天气及夏季热浪袭击已对公共健康造成灾害性影响，热射病的高致残率、高死亡率已引起全球的关注。多数专家共识高热引发的热应激导致小肠粘膜屏障通透性降低，引发脓毒血症，激发炎症介质的大量释放，从而引起中枢神经系统损伤、凝血功能异常、横纹肌溶解等多器官功能障碍甚至器官衰竭。因此，早期识别热射病是积极有效治疗本病的关键。迅速降温、减缓或阻断炎症进展是抢救成功、降低并发症、减轻后遗症的关键。因有关中暑的研究刚刚兴起，对热射病的病因、发病机制及治疗还处在不断地研究阶段，建立有效完善的热射病防治体系模型，普及热射病有关知识，让更多的人认识并积极预防热射病是极其必要的。期待将来有更多有价值的热射病的研究，以期寻求更有效地治疗方法，造福于全球人类。