缺血性卒中二级预防的抗血小板方案讨论

　　第 5 章 讨 论

　　该网状 meta 分析共纳入了 43 项研究，包括 83799 例缺血性卒中/TIA 的患者，系统的评价了各个抗血小板药物在缺血性卒中/TIA 二级预防中的效果和出血风险。该研究是迄今纳入研究数最多的该方向的网状 meta 分析。结果表明，西洛他唑在缺血性卒中/TIA 患者二级预防中效果最好，且出血风险小于除三氟柳外的阿司匹林、阿司匹林加双嘧达莫、阿司匹林加氯吡格雷及噻氯匹定。阿司匹林加氯吡格雷的出血风险最高。

　　2008年发表的关于缺血性卒中/TIA二级预防中抗血小板应用的网状meta分析结果表明[3]，阿司匹林加双嘧达莫与噻吩并吡啶类药物(OR=0.84; 95%CI=0.73–0.97)和阿司匹林(OR=0.78; 95% CI=0.70–0.87)相比均能显着降低复合血管事件发生率（卒中、心肌梗死及血管性死亡），但该研究未进行出血风险的对比分析。另外，该研究中所采用的方法学受到 Lam SK 等[64]的质疑，且未能包括随后发表的 PROFESS 研究[22]，Lam SK 等在加入 PROFESS 研究的数据后分析表明，阿司匹林加双嘧达莫与噻吩并吡啶类药物相比不能显着降低复合血管事件发生率。该分析结果与 PROFESS 研究结果一致。而 2013 年发表的另外一篇相关的网状 meta 分析[4]与之前的网状 meta 分析结果类似，显示阿司匹林加双嘧达莫与阿司匹林(OR=0.79; 95% CI=0.68–0.90)相比能显着降低复合血管事件发生率（卒中、心肌梗死及血管性死亡），但该研究仅纳入24 项研究，有大部分随机对照研究没有纳入，如西洛他唑与阿司匹林对比的四项随机对照研究仅纳入两项，且并未纳入西洛他唑与安慰剂对比的一项研究。研究纳入不全可能是导致其结果中西洛他唑并不显着优于阿司匹林等方案的原因。

　　在单一药物的方案中，网状 meta 分析显示阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、西洛他唑及三氟柳均显着优于安慰剂。以上药物的两两间接对比中，氯吡格雷及西洛他唑的效果显着优于阿司匹林，且西洛他唑组发生复合血管事件的风险显着低于以上任何药物。但在直接对比中，西洛他唑仅与阿司匹林及安慰剂之间分别有随机对照研究，直接对比结果与网状 meta 分析结果一致。

　　在两种药物同用即双抗的治疗方案中，阿司匹林加噻氯匹定及阿司匹林加西洛他唑两种双抗方案的复合血管事件发生率和安慰剂相比无显着性差异，该结果与以上药物单用时均显着优于安慰剂的结果相矛盾。分析其原因，主要是由于以上两组双抗方案的研究总的样本量均较少，其样本例数分别为132 例及 370 例，在所有单抗及双抗方案中最少，且随访时间短，发生终点事件少，因此统计效能低，并不能产生显着性差异，且这些研究多为研究例如动脉粥样硬化进展及动脉搏动指数等替代性指标为主。且排除该两种双抗方案后网状 meta 分析结果基本不变。在其它双抗方案中，阿司匹林加双嘧达莫及阿司匹林加氯吡格雷两种方案均显着优于阿司匹林和安慰剂，且两者之间无显着差别，与其他优于安慰剂的单药（氯吡格雷、噻氯匹定、西洛他唑及三氟柳）相比，除西洛他唑显示出优于阿司匹林加双嘧达莫的效果外，余对比均无显着差别。

　　关于出血风险，在间接对比中七种优于安慰剂的方案中（阿司匹林、阿司匹林加双嘧达莫、氯吡格雷、阿司匹林加氯吡格雷、噻氯匹定、西洛他唑及三氟柳），只有西洛他唑（OR=1.03；95% CI = 0.74-1.49）和三氟柳（OR=1.12；95% CI = 0.77-1.66）的出血风险与安慰剂相比无显着性差异。且西洛他唑和三氟柳的出血风险均显着低于除以上任何药物。阿司匹林加氯吡格雷的出血风险最高，显着高于以上任何药物（与安慰剂相比：OR=4.96；95% CI =3.73-6.92）。MATCH 研究也表明，阿司匹林加氯吡格雷的大出血或危及生命的出血风险显着高于单用氯吡格雷，且从脑出血风险的 Kaplan-Meier 曲线可看出，两组的脑出血风险从 3 个月开始逐渐产生差别，因此不推荐阿司匹林加氯吡格雷作为常规缺血性卒中/TIA 患者的长期二级预防。

　　噻氯匹定和氯吡格雷直接对比的两项随机对照研究表明，两者对预防卒中患者复合血管事件发生的作用无显着差别（2.5% vs. 2.6%），与该研究中网状 meta 分析结果一致。但噻氯匹定组不良反应的发生率显着高于氯吡格雷组，前者肝功异常（25.6% vs. 13.4%）、粒细胞减少（2.4% vs. 0.6%）、皮疹及消化道症状的发生率均显着高于后者，两者大出血风险无显着差别。另外，一项纳入 22656 例高危血管疾病患者的系统综述表明[65]，应用噻氯匹定（2.3%）的患者的中性粒细胞减少的发生率显着高于应用氯吡格雷（0.1%）的患者。另外该系统综述还指出，氯吡格雷的安全性与阿司匹林相似。可见，噻氯匹定与氯吡格雷相比，并不能显着降低复合血管事件的发生，且耐受性更差。

　　该研究表明，无论是在单抗或双抗方案中，西洛他唑降低复合血管事件发生率的作用最显着，且出血事件风险最低。虽然与阿司匹林相比，西洛他唑组头痛、心悸、头晕及心动过速的发生率均显着增加，但并没有严重的不良反应，且停药或降低剂量后均可缓解，并且从 50mg 逐渐加量可能能减少不良反应的发生。

　　西洛他唑降低复合血管事件发生的效果可能并不只是因为其抗血小板效应，也可能通过其他作用影响血栓形成。西洛他唑可增加一氧化氮合成，降低细胞内钙离子浓度，进而改善血管内皮功能并扩张血管[66]。西洛他唑还可抑制颅内动脉、颈动脉、冠状动脉及周围动脉的血管平滑肌增值[67]及炎症反应[68, 69]，进而起到抗动脉粥样硬化的作用[45, 70-72]。可能是以上这些作用共同使得西洛他唑具有降低复合血管事件发生的效果。

　　总之，该研究表明，在缺血性卒中/TIA 的二级预防中，在综合考虑效果及出血风险时，西洛他唑表现出了优于其他抗血小板方案的作用。除了西洛他唑外，阿司匹林加双嘧达莫及氯吡格雷也表现出了优于阿司匹林的效果，且不增加出血风险。而三氟柳与阿司匹林、阿司匹林加双嘧达莫及氯吡格雷相比，效果无显着差别，但出血风险显着降低。但是，除了阿司匹林外，西洛他唑尚未与其他抗血小板方案进行系统的直接对比。因此，该研究结果尚需要西洛他唑与其它抗血小板药物直接对比的随机对照研究加以证实。另外，临床上在具体选用药物时，应该根据患者的经济条件、耐受性等制定个体化方案。