抗血小板方案对缺血性卒中的二级预防作用

　　中文摘要

　　不同抗血小板药物在缺血性卒中二级预防中作用的网状 meta 分析目的：

　　应用 meta 分析的方法评价不同抗血小板方案在缺血性卒中及短暂性脑缺血发作（TIA）二级预防中的效果及出血风险。

　　方法：

　　按制定的文献检索方法，应用 Pubmed 及 Embase 检索搜集 2013 年 10 月30 日之前发表的关于缺血性卒中/TIA 长期抗血小板治疗的临床随机对照研究。筛选符合纳入标准的研究。提取各研究的数据，应用 R 软件计算各结局指标的合并比值比（odds ratio，OR）和 95%置信区间（confidence interval，CI）。

　　结果：

　　共有 43 项研究包括 83799 例患者纳入该 meta 分析。共 40 项研究可得到复合血管事件的数据，网状 meta 分析结果表明，与安慰剂相比，接受阿司匹林（OR=0.79,95% CI=0.72-0.87）、阿司匹林加双嘧达莫（OR=0.67,95%CI=0.61-0.75）、氯吡格雷（OR=0.69,95% CI=0.61-0.79）、阿司匹林加氯吡格雷（OR=0.65,95% CI=0.56-0.77）、噻氯匹定（OR=0.77,95% CI=0.66-0.89）、西 洛 他 唑 （ OR=0.54,95% CI=0.43-0.67 ） 及 三 氟 柳 （ OR=0.78,95%CI=0.60-0.96）治疗的患者复合血管事件发生的概率低，差异有统计学意义。

　　除阿司匹林加氯吡格雷外，西洛他唑组复合血管事件发生的概率低于以上其他方案，差异有统计学意义。在各种方案的两两直接对比中，接受阿司匹林（ OR=0.81,95% CI=0.73-0.90 ）、 阿 司 匹 林 加 双 嘧 达 莫 （ OR=0.64,95%CI=0.56-0.72）、噻氯匹定（OR=0.75,95% CI=0.56-0.99）及西洛他唑（OR=0.52,95% CI=0.34-0.79）的患者的复合血管事件的发生率均低于安慰剂组，差异有统计学意义。与阿司匹林相比，接受阿司匹林加双嘧达莫（ OR=0.85,95% CI=0.76-0.96 ）、 阿 司 匹 林 加 氯 吡 格 雷 （ OR=0.83,95%CI=0.72-0.97）及西洛他唑（OR=0.70,95% CI=0.55-0.89）治疗的患者的复合血管事件的发生率更低，差异有统计学意义。

　　关于出血风险，网状 meta 分析结果表明，与安慰剂相比，接受阿司匹林（ OR=2.14,95% CI=1.73-2.72 ）、 阿 司 匹 林 加 双 嘧 达 莫 （ OR=1.86,95%CI=1.40-2.58）、氯吡格雷（OR=1.68,95% CI=1.20-2.59）、阿司匹林加氯吡格雷（OR=4.96,95% CI=3.73-6.92）及噻氯匹定（OR=1.94,95% CI=1.38-2.75）治疗的患者发生出血事件的风险高，差异有统计学意义。且阿司匹林加氯吡格雷的出血风险高于以上任何方案，差异有统计学意义。接受西洛他唑（OR=1.03,95% CI=0.74-1.49）和三氟柳（OR=1.12,95% CI=0.77-1.66）治疗的患者出血风险与安慰剂相比无明显差别。另外，西洛他唑的出血风险低于 阿 司 匹 林 （ OR=0.49,95% CI=0.36-0.66 ）、 阿 司 匹 林 加 双 嘧 达 莫（OR=0.57,95% CI=0.38-0.83）、氯吡格雷（OR=0.63,95% CI=0.40-0.94）、阿司匹林加氯吡格雷（OR=0.20,95% CI=0.15-0.30）及噻氯匹定（OR=0.53,95%CI=0.35-0.83），差异有统计学意义。同样，三氟柳的出血风险低于阿司匹林（ OR=0.54,95% CI=0.37-0.72 ）、 阿 司 匹 林 加 双 嘧 达 莫 （ OR=0.62,95%CI=0.40-0.88）、氯吡格雷（OR=0.65,95% CI=0.41-0.99）、阿司匹林加氯吡格雷（OR=0.22,95% CI=0.15-0.32）及噻氯匹定（OR=0.58,95% CI=0.38-0.87），差异有统计学意义。三氟柳和西洛他唑相比，两者出血风险无明显差别（OR=1.06,95% CI=0.71-1.63）。在直接对比中，阿司匹林（OR=2.04,95%CI=1.67-2.49）与噻氯匹定（OR=2.19,95% CI=1.19-4.02）的出血风险高于安慰剂，与网状 meta 分析结果相似。阿司匹林加氯吡格雷的出血风险高于阿司 匹 林 （ OR=2.28,95% CI=2.02-2.58 ） 和 氯 吡 格 雷 （ OR=3.28,95%CI=2.45-4.40），与网状 meta 分析结果一致。而西洛他唑（OR=0.49,95%CI=0.36-0.67）和三氟柳（OR=0.56,95% CI=0.46-0.69）的出血风险均低于阿司匹林，与网状 meta 分析结果一致。

　　结论：

　　（1）在综合考虑效果及出血风险时，西洛他唑表现出了优于其他抗血小板方案的结果。

　　（2）除了西洛他唑外，阿司匹林加双嘧达莫及单用氯吡格雷也表现出了优于阿司匹林的效果，且与阿司匹林相比不增加出血风险。

　　（3）三氟柳与阿司匹林、阿司匹林加双嘧达莫及氯吡格雷相比，效果无明显差别，但出血风险低。

　　（4）噻氯匹定与氯吡格雷相比，预防复合血管事件发生的作用无显着差别，但噻氯匹定的耐受性更差。

　　（5）西洛他唑及三氟柳均尚未与阿司匹林以外的其他抗血小板方案进行过系统的直接对比研究。

　　关键词：

　　缺血性卒中，短暂性脑缺血发作，二级预防，抗血小板，网状 meta 分析

　　Abstract

　　Comparative efficacy and security of antiplatelet agents in thesecondary prevention of ischemic stroke or transient ischemic attack: anetwork meta-analysis

　　Objective:

　　The purpose of this study was to conduct a network meta-analysis todetermine which antiplatelet or combination of different antiplatelet agents ismost efficacious and tolerable in patients with prior ischemic stroke or transientischemic attack (TIA).

　　Methods:

　　A comprehensive literature search was conducted in Pubmed and Embase (upto October 2013) to identify randomized trials evaluating the role of variousantiplatelet agents and combinations for the secondary prevention of ischemicstroke or TIA. Data were screened and evaluated to generate direct and indirectcomparisons for serious vascular events, recurrent stroke, recurrent ischemicstroke and overall hemorrhagic events. Meta-analysis was performed to estimatethe relative efficacy and security of different antiplatelet regimens. Odds ratios(OR) and 95% confidence intervals (CI) were calculated.

　　Results:

　　Forty-three trials involving 83799 ischemic stroke or TIA patients wereincluded. Forty trails reported the events of serious vascular event. In the networkmeta-analysis, seven antiplatelet regimens (aspirin, aspirin plus dipyridamole,clopidogrel, ticlopidine, cilostazol, triflusal, and combination of aspirin andclopidogrel) were significantly more effective than placebo. Four antiplateletregimens (aspirin plus dipyridamole, clopidogrel, cilostazol, and combination ofaspirin and clopidogrel) were significantly more effective than aspirin. Cilostazolwas significantly more effective than aspirin (OR=0.69, 95% CI=0.55-0.85),clopidogrel (OR=0.78, 95% CI=0.61-0.98), ticlopidine (OR=0.70, 95%CI=0.55-0.89), and triflusal (OR=0.69, 95% CI=0.51-0.96). Cilostazol was alsomarginally significantly more effective than aspirin plus dipyridamole (OR=0.80,95% CI=0.63-1.00). Direct comparisons showed the same results as the networkmeta-analysis.

　　Thirty-two trails reported the events of hemorrhage. In the networkmeta-analysis, aspirin (OR=2.14, 95% CI=1.73-2.72), aspirin plus dipyridamole(OR=1.86, 95% CI=1.40-2.58), clopidogrel (OR=1.68, 95% CI=1.20-2.59),ticlopidine (OR=1.94, 95% CI=1.38-2.75), and combination of aspirin andclopidogrel (OR=4.96, 95% CI=3.73-6.92) were associated with morehemorrhagic events than placebo. Cilostazol and triflusal were associated withsignificantly less hemorrhagic events than aspirin, aspirin plus dipyridamole,clopidogrel, ticlopidine, and combination of clopidogrel and aspirin. Directcomparisons showed the same results as the network meta-analysis.

　　Conclusions:

　　(1) Cilostazol was more safe and effective than other antiplatelet regimens.

　　(2) Aspirin plus dipyridamole and clopidogrel were also more effective thanaspirin without increasing the risk of bleeding.

　　(3) Triflusal showed the similar efficacy as clopidogrel, aspirin plusdipyridamole and aspirin with lower bleeding risk.

　　(4) Ticlopidine showed the similar efficacy as clopidogrel with poor tolerance.

　　(5) Aspirin was the only antiplatelet regimen that has been compared totriflusal and cilostazol.

　　Key words：Ischemic stroke, TIA, secondary prevention, antiplatelet, networkmeta-analysis
 

　　目录

　　第 1 章 引 言

　　第 2 章 综 述

　　2.1 阿司匹林

　　2.2 三氟柳

　　2.3 双嘧达莫

　　2.4 氯吡格雷

　　2.5 噻氯匹定

　　2.6 西洛他唑

　　2.7 小 结

　　第 3 章 资料与方法

　　3.1 文献检索

　　3.2 文献纳入与排除标准

　　3.2.1 纳入标准

　　3.2.2 排除标准

　　3.3 数据收集

　　3.4 结果指标

　　3.5 统计分析

　　第 4 章 结 果

　　4.1 纳入的研究

　　4.2 复合血管事件

　　4.3 卒 中

　　4.4 脑梗死

　　4.5 出血事件

　　第 5 章 讨 论

　　第 6 章 结 论

　　参考文献

　　致谢